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==Principais informações==
 
==Principais informações==
A fosfoetanolamina (FEA) foi isolada em 1936, de tumores malignos bovinos, fornecendo a primeira comprovação da existência deste composto no estado livre na natureza. Após seus trabalhos, outros pesquisadores encontraram a FEA em intestinos de ratos e em tecidos cerebrais bovinos  <ref> [Meneguelo, R. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação interunidades em Bioegenharia, Universidade de São Paulo, 2007.]</ref>
 
Por estarem presentes em tecidos orgânicos, surgiu especial interesse científico nos compostos fosforilados, com o objetivo de se elucidar o papel bioquímico dessas substâncias. A FEA orgânica está presente no cérebro normal em grandes quantidades e sua concentração também se encontra aumentada em vários tipos de tumores. Por outro lado, estudos recentes indicam que muitas patologias de Sistema Nervoso Central e tumores inespecíficos têm causa provável na deficiência de FEA <ref> [Meneguelo, R. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação interunidades em Bioegenharia, Universidade de São Paulo, 2007.]</ref>
 
Neste sentido foi desenvolvida a fosfoetanolamina sintética (produzida em laboratório) pelo docente Prof. Dr. Gilberto Orivaldo Chierice, Universidade de São Paulo – USP, que mostrou resultados promissores em estudos pré-clínicos (cultura de células e em animais). Segue para consulta os artigos publicados pelo pesquisador citado <ref>[Ferreira, A.K.; Meneguelo, R.; Marques, F.L.; Radin, A.; Filho, O.M.; Neto, S.C.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase. Biomed Pharmacother, 66(7), 541-8, 2012a.]</ref>; <ref>[ Ferreira, A.K.; Meneguelo, R.; Pereira, A.; Mendonça Filho, O.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: an experimental study. Anticancer Res, 32(1), 95-104, 2012b. ]</ref>; <ref> [Ferreira, A.K.; Santana-Lemos, B.A.; Rego, E.M.; Filho, O.M.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects. Br J Cancer, 26; 109(11), 2819-28, 2013a. ]</ref>; <ref> [Ferreira, A.K.; Meneguelo, R.; Pereira, A.; Filho, O.M.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway. Biomed Pharmacother, 67(6):481-7, 2013b.] </ref>; <ref> [ Ferreira, A.K.; Freitas, V.M.; Levy, D.; Ruiz, J.L.; Bydlowski, S.P.; Rici, R.E.; Filho, O.M.; Chierice, G.O.; Maria D.A. Anti-angiogenic and anti-metastatic activity of synthetic phosphoethanolamine. PLoS One,  8(3), 2013c. ]</ref>
 
Segundo o Instituto de Química de São Carlos (IQSC) - Universidade de São Paulo (USP) (IQSC-USP), os estudos foram independentes e envolveram a metodologia de síntese da substância e contaram com a participação de outras pessoas, inclusive pessoas que não teriam vínculo com a USP. A maioria dos estudos publicados na literatura são do grupo do pesquisador citado, os quais mostram resultados satisfatórios em modelo experimental de melanoma, com expressiva diminuição de metastáses <ref> [Meneguelo, R. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação interunidades em Bioegenharia, Universidade de São Paulo, 2007.]</ref>. Porém, nenhum Estudo-Clínico foi iniciado, uma vez que a molécula ainda não preenche requisitos para iniciar a Fase Clínica (com humanos).
 
Segundo nota da página do Instituto de Química de São Carlos, chegou ao conhecimento do IQSC que algumas pessoas tiveram acesso à fosfoetanolamina produzida pelo citado docente (e por ele doada, em ato oriundo de decisão pessoal) e a utilizaram para fins medicamentosos. O IQSC ressalta não dispor de dados sobre a eficácia da fosfoetanolamina sintética no tratamento dos diferentes tipos de câncer em seres humanos, até porque, segundo declaração dos mesmos, não teriam conhecimento da existência de controle clínico das pessoas que consumiram a substância – e não dispunham de médico para orientar e prescrever a utilização da referida substância <ref> [USP, 2015, http://www5.iqsc.usp.br/esclarecimentos-a-sociedade/) Acesso em 09/11/2015.]</ref>
 
  
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A fosfoetanolamina (FEA) foi isolada pela primeira vez em 1936, de tumores malignos bovinos como produto natural. Alguns anos depois outros pesquisadores encontraram a FEA em intestinos de ratos e em tecidos cerebrais bovinos <ref>[https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/82/82131/tde-12022008-135651/pt-br.php Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10]</ref>.
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Por estarem presentes em tecidos orgânicos, surgiu especial interesse científico nos compostos fosforilados, com o objetivo de se elucidar o papel bioquímico dessas substâncias. A FEA orgânica está presente no cérebro normal em grandes quantidades e sua concentração também se encontra aumentada em vários tipos de tumores. Por outro lado, estudos recentes indicam que muitas patologias de Sistema Nervoso Central e tumores inespecíficos têm causa provável na deficiência de FEA <ref>[https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/82/82131/tde-12022008-135651/pt-br.php Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10]</ref>. Neste sentido, o pesquisador Dr. Gilberto Orivaldo Chierice, da Universidade de São Paulo – USP, propês uma rota de síntese para a FEA, que mostrou promissores resultados em estudos ''in vitro''.
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A seguir estão listados alguns artigos publicados pelo pesquisador citado:
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*''Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase'' <ref>[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22902646 Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase]</ref>;
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*''Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: an experimental study'' <ref>[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22213293 Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: an experimental study]</ref>;
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*''Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects <ref>[https://www.nature.com/articles/bjc2013510 Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects]</ref>;
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*''Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway'' <ref>[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23773853 Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway]</ref>;
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*''Anti-angiogenic and anti-metastatic activity of synthetic phosphoethanolamine'' <ref>[https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0057937 Anti-angiogenic and anti-metastatic activity of synthetic phosphoethanolamine]</ref>;
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Segundo o Instituto de Química de São Carlos (IQSC) - Universidade de São Paulo (USP) (IQSC-USP), os estudos foram independentes e envolveram a metodologia de síntese da substância e contaram com a participação de outras pessoas, inclusive pessoas que não teriam vínculo com a USP. A maioria dos estudos publicados na literatura são do grupo do pesquisador citado, os quais mostram resultados satisfatórios em modelo experimental de melanoma, com expressiva diminuição de metastáses <ref>[https://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/82/82131/tde-12022008-135651/pt-br.php Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10]</ref>.
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Porém, nenhum Estudo-Clínico foi iniciado, uma vez que a molécula ainda não preenche requisitos para iniciar a Fase Clínica (com humanos). Segundo nota da página do Instituto de Química de São Carlos, chegou ao conhecimento do IQSC que algumas pessoas tiveram acesso à FEA produzida pelo citado docente (e por ele doada, em ato oriundo de decisão pessoal) e a utilizaram para fins medicamentosos. O IQSC ressalta não dispor de dados sobre a eficácia da FEA sintética no tratamento dos diferentes tipos de câncer em seres humanos, até porque, segundo declaração dos mesmos, não teriam conhecimento da existência de controle clínico das pessoas que consumiram a substância – e não dispunham de médico para orientar e prescrever a utilização da referida substância <ref>[https://www.saocarlosoficial.com.br/noticias/?n=Esclarecimentos+do+IQSC/USP+a+sociedade+sobre+a+distribuicao+de+Fosfoetanolamina_31JMDCD1ME Esclarecimentos do IQSC/USP à sociedade sobre a distribuição de Fosfoetanolamina] </ref>.
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==Perspectivas de evolução de uma molécula até um fármaco==
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A descoberta de substâncias candidatas a novos fármacos compreende uma cadeia extensa e complexa <ref>[https://bdigital.ufp.pt/bitstream/10284/2441/3/TM_16438.pdf O Circuito do Medicamento: Da Molécula à Farmácia]</ref>. Este percurso envolve a aplicação de técnicas e metodologias modernas cuja produtividade é questionada com base na relação inversa existente entre os investimentos em Investigação e Desenvolvimento <ref>[https://www.scielo.br/j/qn/a/z9ZYt7BxsMVCgLv8Wp7Fvnd/abstract/?lang=en Modern Medicinal Chemistry : challenges  and Brazilian contribuition]</ref>. A taxa de sucesso destas novas moléculas, desde a etapa de descoberta até o desenvolvimento pré-clínico, pode variar de 1 a cada 100 ou 1 a cada 5000 compostos, ou seja, apenas 1 de cada 100 ou 1 de cada 5000 moléculas, seguirão para os estudos clínicos. Das solicitações para uma nova medicação experimental (Investigational New Drug Application-IND) o sucesso estimado varia de 13% para Fase I de ensaios clínicos, 40% para Fase II e 80% para Fase III. Ou seja, a cada 2.500 moléculas candidatas a fase pré-clínicas, apenas 1 chegará a fase final de medicamento. Podemos então concluir que se trata de um processo de baixo índice de sucesso <ref>[https://www.scielo.br/j/qn/a/z9ZYt7BxsMVCgLv8Wp7Fvnd/abstract/?lang=en Modern Medicinal Chemistry : challenges  and Brazilian contribuition]</ref>.
  
 
==Considerações da Academia Brasileira de Ciências==
 
==Considerações da Academia Brasileira de Ciências==
  
Recentemente a Academia Brasileira de Ciências se manifestou sobre o uso da Fosfoetanolamina sintética para tratamento de Câncer e alertou que a maioria das etapas descritas e indispensáveis necessárias para que a molécula se torne um medicamento com provas cientificas de eficácia e segurança não foram conduzidas. Após uma busca em bancos de dados de conteúdo científico internacionalmente aceitos, concluiram que: i) Não há garantia da segurança da produção e estabilidade química entre os vários lotes; ii) Não há evidências disponíveis que demonstrem a segurança (toxicologia) e a eficácia da molécula em estudos pré- clínicos; iii) Não existem estudos clínicos demonstrando detalhes da farmacocinética da substância (que define a frequência que a mesma deverá ser utilizada em seres humanos). Consideram que tais estudos clínicos só podem ser realizados após a conclusão dos estudos não clínicos; iv) Não existem estudos clínicos demonstrando a segurança toxicológica do uso da molécula em seres humanos; v) Não existem estudos clínicos demonstrando a eficácia da molécula e, em especial, a eficácia comparativa da molécula em relação a outros tratamentos já existentes; vi) Finalmente, não há o desenvolvimento da molécula para uma doença específica para a qual não existe tratamento; não há justificativa para o desenvolvimento acelerado da mesma, em especial tendo em vista a ausência de estudos de segurança pré-clínica e clínica. Concluiram, portanto, tratar de uma molécula em fase ainda muito preliminar de desenvolvimento, distante de poder ser recomendada para uso como medicamento em seres humanos. Recomendam que a fosfoetanolamina sintética não seja utilizada em seres humanos até que estudos científicos pré-clínicos e clínicos sejam conduzidos para avaliar sua segurança e eficácia, como é exigido por todas as agências reguladoras internacionais, incluindo a ANVISA <ref>[texto completo disponível em: http://www.abc.org.br/IMG/pdf/doc-6715.pdf. Acesso em 13/11/2015)]</ref>
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A Academia Brasileira de Ciências se manifestou sobre o uso da fosfoetanolamina sintética para tratamento de Câncer e alertou que a maioria das etapas descritas e indispensáveis necessárias para que a molécula se torne um medicamento com provas cientificas de eficácia e segurança não foram conduzidas. Após uma busca em bancos de dados de conteúdo científico internacionalmente aceitos, concluíram que:  
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'''i)''' Não há garantia da segurança da produção e estabilidade química entre os vários lotes;  
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'''ii)''' Não há evidências disponíveis que demonstrem a segurança (toxicologia) e a eficácia da molécula em estudos pré- clínicos;  
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'''iii)''' Não existem estudos clínicos demonstrando detalhes da farmacocinética da substância (que define a frequência que a mesma deverá ser utilizada em seres humanos). Consideram que tais estudos clínicos só podem ser realizados após a conclusão dos estudos não clínicos;  
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'''iv)''' Não existem estudos clínicos demonstrando a segurança toxicológica do uso da molécula em seres humanos;  
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'''v)''' Não existem estudos clínicos demonstrando a eficácia da molécula e, em especial, a eficácia comparativa da molécula em relação a outros tratamentos já existentes;  
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'''vi)''' Finalmente, não há o desenvolvimento da molécula para uma doença específica para a qual não existe tratamento; não há justificativa para o desenvolvimento acelerado da mesma, em especial tendo em vista a ausência de estudos de segurança pré-clínica e clínica.  
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Concluíram, portanto, tratar de uma molécula em fase ainda muito preliminar de desenvolvimento, distante de poder ser recomendada para uso como medicamento em seres humanos. Recomendam que a fosfoetanolamina sintética não seja utilizada em seres humanos até que estudos científicos pré-clínicos e clínicos sejam conduzidos para avaliar sua segurança e eficácia, como é exigido por todas as agências reguladoras internacionais, incluindo a ANVISA <ref>[http://www.abc.org.br/IMG/pdf/doc-6715.pdf MANIFESTAÇÃO DA ACADEMIA BRASILEIRA DE CIÊNCIAS SOBRE O USO DA FOSFOETANOLAMINA SINTÉTICA PARA O TRATAMENTO DE DE CÂNCER] </ref>.
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==Considerações do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI)==
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Em 29/10/2015 foi publicada a [https://www.in.gov.br/materia/-/asset_publisher/Kujrw0TZC2Mb/content/id/33298385/do1-2015-10-30-portaria-n-1-767-de-29-de-outubro-de-2015-33298381 Portaria GM nº 1.767] que institui o Grupo de Trabalho para apoiar as etapas necessárias ao desenvolvimento clínico da FEA. Este Grupo de trabalho (GT) é formado por representantes do Ministério da Saúde (MS), do Instituto Nacional do Câncer (INCA), da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), e do grupo de pesquisadores responsável pelo depósito de pedido de patente da FEA no Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI). Conforme previsto na Portaria, o GT pode convidar representantes de órgãos e entidades, além de especialistas nos assuntos relacionados ao tema. Desta forma, MCTI foi incluído ao Grupo, além do CNPq e de laboratórios de pesquisa que receberam financiamento de órgãos federais.
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Paralelamente, o MCTI, integrante deste GT, mobilizou um grupo de pesquisadores no intuito de avaliar a segurança e eficácia da FEA por meio de análise química, pré-clínica e clínica (fase I), prevendo investimento de até 10 milhões de reais, liberados por meio do CNPq, para custear as etapas iniciais das pesquisas. A iniciativa do MCTI visa estudar duas FEA sintéticas: a primeira, sintetizada pelo grupo de pesquisa de São Carlos- USP, e a segunda a ser sintetizada dentro das Boas Práticas de Fabricação, mas utilizando a mesma rota utilizada pelo grupo de São Carlos, a cargo do Professor Eliezer Barreiros do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).
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Do investimento previsto pelo MCTI, a ser disponibilizado em três anos, R$2.000.000,00 (dois milhões) já foram repassados aos laboratórios (CIEnP, o LASSBio/UFRJ e NPDM/UFC) envolvidos na execução das etapas de síntese e caracterização da FEA, nos estudos não clínicos (pré-clínicos) e na etapa inicial dos estudos clínicos (fase I). Desde a publicação da referida Portaria e da instituição do GT, cinco reuniões foram realizadas a fim de discutir as possibilidades de apoio no desenvolvimento das pesquisas necessárias e de elaborar um plano de ação envolvendo a síntese, os estudos pré-clínicos e os ensaios clínicos da FEA. As atividades a serem desenvolvidas pelo GT serão acompanhadas pela sociedade civil, por meio de entidades científicas tais como a Academia Brasileira de Ciências e a Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência, além de representantes do Congresso Nacional, em cumprimento à decisão tomada pelo plenário na Reunião Deliberativa Ordinária realizada em 18 de novembro de 2015, quando da aprovação do Requerimento nº 254/2015 de autoria dos Deputados Arlindo Chinaglia – PT/SP, Odorico Monteiro – PT/CE e outros deputados. O plano de ação contido neste relatório de atividades descreve os testes que serão realizados para a determinação da segurança e eficácia, conforme acordado entre os Ministérios da Saúde e da Ciência, Tecnologia e Inovação. Ressalta-se que esses testes, embora sejam inerentes ao desenvolvimento de um medicamento experimental, não serão realizados com o objetivo de registrar o referido produto, e sim para avaliar cientificamente a qualidade da FEA utilizada pela população, sua segurança (testes pré-clínicos e clínico de fase I) e eficácia (prova de conceito em animais) <ref>[https://antigo.mctic.gov.br/mctic/opencms/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/texto_geral/relatorios_fosfoetanolamina.html#:~:text=Os%20dados%20obtidos%20in%20vitro,baixa%20absor%C3%A7%C3%A3o%20oral%20in%20vivo.&text=Os%20canais%20de%20pot%C3%A1ssio%20dependes,atividade%20el%C3%A9trica%20normal%20no%20cora%C3%A7%C3%A3o. Relatórios disponibilizados pelos laboratórios participantes para esclarecer a segurança e eficácia da fosfoetanolamina] </ref>.
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O primeiro relatório deste Grupo de Trabalho foi emitido em 22 de dezembro de 2015 <ref>[https://antigo.mctic.gov.br/mctic/export/sites/institucional/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/arquivos/22-12-2015-Relatorio-de-Atividades-do-Grupo-de-Trabalho-sobre-a-Fosfoetanolamina.pdf Relatório de Atividades do Grupo de Trabalho sobre a Fosfoetanolamina]</ref>.
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Em março de 2016 o MCTI disponibilizou um Resumo Executivo com os Relatórios da Fosfoetanolamina analisados até o momento. De acordo com os relatórios encaminhados foi possível observar:
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* Identificação, caracterização e síntese dos componentes das cápsulas de fosfoetanolamina;
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* Avaliação do potencial citotóxico in vitro da fosfoetanolamina sintética e da fosfoetanolamina sintética nanoencapsulada;
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* Avaliação da genotoxicidade da fosfoetanolamina - teste de mutação reversa em ''Salmonella typhimurium'';
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* Avaliação da máxima dose tolerada e seleção de doses da fosfoetanolamina sintética, produzida pelo IQSC-USP em roedores;
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Os testes podem ser consultados diretamente no [https://antigo.mctic.gov.br/mctic/opencms/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/texto_geral/relatorios_fosfoetanolamina.html Site do MCTI - Fosfoetanolamina]
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Conforme contato efetuado pelo Núcleo de Apoio Técnico - NAT/SC com o coordenador do Centro de Inovação e Ensaios Pré-Clínicos (CIEnP), um dos laboratórios selecionados para o estudo com a '''fosfoetanolamina''', foi esclarecido que o projeto que está sendo desenvolvido por este centro é uma encomenda feita via CNPq. Portanto, todo o projeto é financiado apenas pelo MCTI.
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Em maio de 2016 foram publicados, pelo MCTI, 3 relatórios que avaliaram a atividade antitumoral da '''fosfoetanolamina''':
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* [https://antigo.mctic.gov.br/mctic/export/sites/institucional/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/arquivos/Relatorio-2-Fosfoetanolamina-Carcinossarcoma-de-Walker-v01-de-15-05-2016.pdf Relatório Completo da Avaliação Atividade Anticâncer da Fosfoetanolamina Sintética no Carcinossarcoma 256 de Walker]
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* [https://antigo.mctic.gov.br/mctic/export/sites/institucional/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/arquivos/Relatorio-3-Fosfoetanolamina-no-SARCOMA-180-v01-de-15-05-2016.pdf Relatório Completo da Avaliação da Atividade Anticâncer da Fosfoetanolamina Sintética (FS) no Sarcoma 180]
  
==Perspectivas de evolução de uma molécula até um fármaco==
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* [https://antigo.mctic.gov.br/mctic/export/sites/institucional/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/arquivos/Relatorio-Tumor-Xenografico.pdf Avaliação da Atividade Antitumoral da Fosfoetanolamina Sintética (USP – São Carlos) em Modelo de Tumor Xenográfico de Melanoma Humano em Camundongos]
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Em agosto de 2016 foram publicados, pelo MCTI, mais 3 relatórios referentes às pesquisas com a '''fosfoetanolamina''':
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* [https://antigo.mctic.gov.br/mctic/export/sites/institucional/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/arquivos/Relatorio-Fosfoetanolamina-no-Melanoma-B16F10-OM-v01-de-04-08-2016-P.pdf Avaliação do efeito antitumoral da fosfoetanolamina sintética no modelo experimental de melanoma murino (NPDM-UFC)]
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* [https://antigo.mctic.gov.br/mctic/export/sites/institucional/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/arquivos/Relatorio-Final-021-PKB-023-15-P.pdf Avaliação do perfil farmacocinético da fosfoetanolamina sintética produzida pela USP-São Carlos e a fosfoetanolamina padrão sigma em plasma de rato]
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* [https://antigo.mctic.gov.br/mctic/export/sites/institucional/ciencia/SEPED/Saude/fosfoetanolamina/arquivos/Relatorio-Final-021-DVM-020-15-P.pdf Desenvolvimento de metodologia analítica para determinação da fosfoetanolamina sintética produzida pela USP-São Carlos e a fosfoetanolamina padrão sigma em plasma de rato]
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Em outubro de 2016 o Icesp (Instituto do Câncer do Estado de São Paulo) iniciou a segunda fase de testes em humanos e terá seis meses de duração. Foram selecionadas 20 pessoas para cada um dos 10 grupos (tipos) de tumor: cabeça e pescoço, pulmão, mama, cólon e reto (intestino), colo uterino, próstata, melanoma, pâncreas, estômago e fígado. Os candidatos são pacientes do Icesp e serão avaliados a cada duas semanas nos primeiros dois meses. Após esse período, o acompanhamento será mensal <ref>[http://www.saopaulo.sp.gov.br/spnoticias/lenoticia2.php?id=247943&c=5021&q=fosfoetanolamina-icesp-inicia-2-etapa-de-testes-da-droga-contra-o-cancer Portal do Governo do Estado de São Paulo] </ref>.
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'''[https://portugues.medscape.com/verartigo/6501722?src=mkm_ptmkt_171110_mscmrk_noticiaexclusivanov_nl&uac=256316BK&impID=1478966&faf=1#vp_2 Icesp apresenta resultados detalhados de ensaio clínico com fosfoetanolamina:]''' Como conclusão, os autores notaram que, "embora o perfil de toxicidade tenha sido aceitável, houve escassez de eficácia da droga nas doses estudadas". Como nem ao menos 20% dos participantes apresentaram taxa de resposta, o recrutamento foi suspenso. A continuidade apenas na coorte de melanoma, visto que um paciente desse grupo obteve resposta parcial, está sendo considerada. Segundo o Dr. Hoff, entre os aspectos do estudo questionados na CPI <ref>[https://cadeacura.blogfolha.uol.com.br/2017/10/11/cpi-da-fosfo/ Assembleia Estadual de SP deve iniciar nas próximas semanas a CPI da fosfoetanolamina]</ref>, estão a escolha da dosagem, o modo de administração e as condições dos pacientes (voluntários estariam já debilitados, o que comprometeria o efeito). "Se há discordância com relação aos resultados, outros estudos podem ser desenhados e elaborados por outras equipes. No entanto, creio que dificilmente uma pequena modificação na dose ou no regime trará grandes modificações nos resultados", afirmou <ref>[https://portugues.medscape.com/verartigo/6501722?src=mkm_ptmkt_171110_mscmrk_noticiaexclusivanov_nl&uac=256316BK&impID=1478966&faf=1#vp_2 Icesp apresenta resultados detalhados de ensaio clínico com fosfoetanolamina] </ref>.
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==Informações adicionais==
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O presidente do Supremo Tribunal Federal (STF), ministro Ricardo Lewandowski, autorizou a USP a suspender o fornecimento da fosfoetanolamina. A [http://www5.iqsc.usp.br/files/2015/11/Decisão-Min.-Ricardo-Lewandowski-STA-828.pdf decisão] foi anunciada no dia 5 de abril.
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== Lei n°13.269, de 13 de abril de 2016 ==
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'''O Supremo Tribunal Federal decidiu no dia 19/05/2016 suspender a lei que autoriza a distribuição da fosfoetanolamina. A decisão foi a concessão de uma medida cautelar em ação direta de inconstitucionalidade ajuizada pela Associação dos Médicos do Brasil (AMB). Eles pedem a declaração de inconstitucionalidade da Lei 13.269/2016, que autorizou a distribuição da pílula '''<ref>[http://www.conjur.com.br/2016-mai-19/supremo-suspende-lei-autoriza-distribuicao-pilula-cancer Consultor Jurídico-ConJur] </ref>.
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Sancionada a [http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2015-2018/2016/Lei/L13269.htm Lei n°13.269] que autoriza o uso da fosfoetanolamina sintética por pacientes diagnosticados com neoplasia maligna.
  
A descoberta de novas moléculas candidatas a novos fármacos compreende uma cadeia estensa e complexa que para ser bem sucedida necessita de estar bem articulada (Barreiro, 2005). Este percurso envolve a aplicação de técnicas e metodologias modernas cuja produtividade é questionada com base na relação inversa existente entre os investimentos em Investigação e Desenvolvimento (Lima, 2007).  A taxa de sucesso destas novas moléculas, desde a etapa de descoberta até ao estágio de desenvolvimento pré-clínico, pode variar de 1 a cada 100 ou 1 a cada 5000 compostos, ou seja, apenas 1 de cada 100 ou 1 de cada 5000 moléculas, seguirão para os estudos clínicos. Das solicitações para uma nova medicação experimental (Investigational New Drug Application-IND) o sucesso estimado varia de  13% para Fase I de ensaios clínicos, 40% para Fase II e 80% para Fase III. Ou seja, a cada 2.500 moléculas candidatas a fase pré-clínicas, apenas 1 chegará a fase final de medicamento. Podemos então concluir que se trata de um processo de baixo índice de sucesso (Lima,2007).
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== Suplemento alimentar ==
  
==Sobre os Mandados (conforme fluxograma estabelecido pelo IQSC)==
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Em 2018, avaliações realizadas no Instituto de Química (IQ) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) constataram que o suplemento alimentar ''"PHOSPHOETANOLAMINA"'' comercializado pela empresa americana Quality Medical Line não traz nenhum traço da substância fosfoetanolamina. Laudo do Instituto Geral de Perícias (IGP), solicitado pela Polícia Civil e divulgado à época, também constatou a inexistência de fosfoetanolamina nas cápsulas do suplemento <ref>[https://www.unicamp.br/unicamp/index.php/ju/noticias/2018/04/03/fosfoetanolamina-de-pilula-do-cancer-caso-de-policia Jornal da UNICAMP] </ref>.
  
''Conforme consta na página da Web do Insitituo de Pesquisa São Carlos (IQSC)''<ref>[ disponível em http://www5.iqsc.usp.br/informacoes-sobre-a-fosfoetanolamina/ (Acesso em 13/11/2015)]</ref>, ''informam que sob nenhuma hipótese será feita a entrega da fosfoetanolamina no IQSC. As pessoas que obtiverem a liminar NÃO deverão ir ao Instituto para retirar a substância.''
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'''A comercialização do suplemento alimentar PHOSPHOETANOLAMINA FEDERICO DIAZ é proibida em solo brasileiro '''<ref>[https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/noticias-anvisa/2018/nota-sobre-fosfoetanolamina-como-suplemento-alimentar Nota sobre fosfoetanolamina como “suplemento alimentar”]''' </ref>.
''Após ser notificado, o IQSC encaminhará a substância via sedex/AR ao endereço constante na petição inicial. O correio avisará sobre a chegada da remessa que deverá ser retirada na agência indicada no aviso. O serviço do correio será cobrado do destinatário.''
 
''a) Considerando que o Juízo da Vara da Fazenda Pública determinou que “autorizo, EXCLUSIVAMENTE, o PATRONO da parte autora, valendo esta decisão como ofício, a intimar os requeridos mediante protocolo para o cumprimento da antecipação dos efeitos da tutela”, informamos que a entrega dos mandados judiciais no Escritório Regional de São Carlos – Procuradoria Geral, somente poderá ser realizada pelo advogado da parte ou por outro advogado com poderes especiais para o ato.''
 
''b) Aos patronos das partes que desejem protocolar a decisão de antecipação dos efeitos da tutela junto ao Escritório Regional da Procuradoria Geral da USP
 
(ERPG-SC), pedimos a gentileza de observar as seguintes instruções:''
 
''A fim de viabilizar a correta identificação da parte autora das demandas e, com isso, proceder ao envio da substância fosfoetanolamina pelos Correios, é indispensável que sejam apresentados os seguintes documentos: cópia da decisão que antecipa os efeitos da tutela;''
 
''1. cópia da petição inicial;''
 
''2. cópia dos documentos pessoais da parte autora, conforme apresentados na ação judicial, sobretudo cópia do comprovante de endereço e de documento de identidade;''
 
''3. cópia da procuração (e eventual substabelecimento);''
 
''4. cópia de outros documentos relevantes que a parte autora tenha juntado à petição inicial;''
 
''5. cópia do TERMO DE RESPONSABILIDADE (cujo modelo pode ser acessado neste link: http://www5.iqsc.usp.br/files/2015/10/fosfo_declaracao.doc).''
 
''c) Observamos que essa orientação se aplica a TODOS os processos (qualquer que seja o rito observado e qualquer que seja o juízo de origem), exceto aqueles processos que tramitam junto à Vara da Fazenda Pública da Comarca de São Carlos – SP (para os quais basta apresentar cópia da decisão que antecipa os efeitos da tutela e cópia do TERMO DE RESPONSABILIDADE).''
 
''d) Esclarecemos que, para ações que tenham litisconsórcio ativo, faz-se indispensável 01 (um) TERMO DE RESPONSABILIDADE para cada requerente, individualmente.''
 
''e) A fim de agilizar o protocolo junto ao ERPG-SC, solicitamos que o patrono da parte já venha com toda a documentação pronta, inclusive o TERMO DE RESPONSABILIDADE (já devidamente assinado).''
 
''No mesmo endereço eletrônico ainda se encontra disponivel informações sobre Segunda Remessa, que trata das pessoas que já receberam a fosfoetanolamina através de liminar judicial e precisam da segundaremessa da substância. Estas deverão encaminhar um e-mail para fosfo@iqsc.usp.br com as seguintes informações:''
 
''Nome completo
 
Número do processo judicial (que consta na liminar);''
 
''CPF'';
 
''Data em que iniciou o tratamento;''
 
''Endereço completo para envio (não esquecer o CEP, cidade de Estado).''
 
''A substância será encaminhada pelo correio, a cobrar do destinatário, não sendo necessário comparecer no IQSC''.
 
  
 
==Referências==
 
==Referências==
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Edição atual tal como às 20h19min de 10 de setembro de 2024

Principais informações

A fosfoetanolamina (FEA) foi isolada pela primeira vez em 1936, de tumores malignos bovinos como produto natural. Alguns anos depois outros pesquisadores encontraram a FEA em intestinos de ratos e em tecidos cerebrais bovinos [1]. Por estarem presentes em tecidos orgânicos, surgiu especial interesse científico nos compostos fosforilados, com o objetivo de se elucidar o papel bioquímico dessas substâncias. A FEA orgânica está presente no cérebro normal em grandes quantidades e sua concentração também se encontra aumentada em vários tipos de tumores. Por outro lado, estudos recentes indicam que muitas patologias de Sistema Nervoso Central e tumores inespecíficos têm causa provável na deficiência de FEA [2]. Neste sentido, o pesquisador Dr. Gilberto Orivaldo Chierice, da Universidade de São Paulo – USP, propês uma rota de síntese para a FEA, que mostrou promissores resultados em estudos in vitro.

A seguir estão listados alguns artigos publicados pelo pesquisador citado:

  • Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase [3];
  • Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: an experimental study [4];
  • Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects [5];
  • Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway [6];
  • Anti-angiogenic and anti-metastatic activity of synthetic phosphoethanolamine [7];


Segundo o Instituto de Química de São Carlos (IQSC) - Universidade de São Paulo (USP) (IQSC-USP), os estudos foram independentes e envolveram a metodologia de síntese da substância e contaram com a participação de outras pessoas, inclusive pessoas que não teriam vínculo com a USP. A maioria dos estudos publicados na literatura são do grupo do pesquisador citado, os quais mostram resultados satisfatórios em modelo experimental de melanoma, com expressiva diminuição de metastáses [8].

Porém, nenhum Estudo-Clínico foi iniciado, uma vez que a molécula ainda não preenche requisitos para iniciar a Fase Clínica (com humanos). Segundo nota da página do Instituto de Química de São Carlos, chegou ao conhecimento do IQSC que algumas pessoas tiveram acesso à FEA produzida pelo citado docente (e por ele doada, em ato oriundo de decisão pessoal) e a utilizaram para fins medicamentosos. O IQSC ressalta não dispor de dados sobre a eficácia da FEA sintética no tratamento dos diferentes tipos de câncer em seres humanos, até porque, segundo declaração dos mesmos, não teriam conhecimento da existência de controle clínico das pessoas que consumiram a substância – e não dispunham de médico para orientar e prescrever a utilização da referida substância [9].

Perspectivas de evolução de uma molécula até um fármaco

A descoberta de substâncias candidatas a novos fármacos compreende uma cadeia extensa e complexa [10]. Este percurso envolve a aplicação de técnicas e metodologias modernas cuja produtividade é questionada com base na relação inversa existente entre os investimentos em Investigação e Desenvolvimento [11]. A taxa de sucesso destas novas moléculas, desde a etapa de descoberta até o desenvolvimento pré-clínico, pode variar de 1 a cada 100 ou 1 a cada 5000 compostos, ou seja, apenas 1 de cada 100 ou 1 de cada 5000 moléculas, seguirão para os estudos clínicos. Das solicitações para uma nova medicação experimental (Investigational New Drug Application-IND) o sucesso estimado varia de 13% para Fase I de ensaios clínicos, 40% para Fase II e 80% para Fase III. Ou seja, a cada 2.500 moléculas candidatas a fase pré-clínicas, apenas 1 chegará a fase final de medicamento. Podemos então concluir que se trata de um processo de baixo índice de sucesso [12].

Considerações da Academia Brasileira de Ciências

A Academia Brasileira de Ciências se manifestou sobre o uso da fosfoetanolamina sintética para tratamento de Câncer e alertou que a maioria das etapas descritas e indispensáveis necessárias para que a molécula se torne um medicamento com provas cientificas de eficácia e segurança não foram conduzidas. Após uma busca em bancos de dados de conteúdo científico internacionalmente aceitos, concluíram que:

i) Não há garantia da segurança da produção e estabilidade química entre os vários lotes;

ii) Não há evidências disponíveis que demonstrem a segurança (toxicologia) e a eficácia da molécula em estudos pré- clínicos;

iii) Não existem estudos clínicos demonstrando detalhes da farmacocinética da substância (que define a frequência que a mesma deverá ser utilizada em seres humanos). Consideram que tais estudos clínicos só podem ser realizados após a conclusão dos estudos não clínicos;

iv) Não existem estudos clínicos demonstrando a segurança toxicológica do uso da molécula em seres humanos;

v) Não existem estudos clínicos demonstrando a eficácia da molécula e, em especial, a eficácia comparativa da molécula em relação a outros tratamentos já existentes;

vi) Finalmente, não há o desenvolvimento da molécula para uma doença específica para a qual não existe tratamento; não há justificativa para o desenvolvimento acelerado da mesma, em especial tendo em vista a ausência de estudos de segurança pré-clínica e clínica.

Concluíram, portanto, tratar de uma molécula em fase ainda muito preliminar de desenvolvimento, distante de poder ser recomendada para uso como medicamento em seres humanos. Recomendam que a fosfoetanolamina sintética não seja utilizada em seres humanos até que estudos científicos pré-clínicos e clínicos sejam conduzidos para avaliar sua segurança e eficácia, como é exigido por todas as agências reguladoras internacionais, incluindo a ANVISA [13].

Considerações do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI)

Em 29/10/2015 foi publicada a Portaria GM nº 1.767 que institui o Grupo de Trabalho para apoiar as etapas necessárias ao desenvolvimento clínico da FEA. Este Grupo de trabalho (GT) é formado por representantes do Ministério da Saúde (MS), do Instituto Nacional do Câncer (INCA), da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), e do grupo de pesquisadores responsável pelo depósito de pedido de patente da FEA no Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI). Conforme previsto na Portaria, o GT pode convidar representantes de órgãos e entidades, além de especialistas nos assuntos relacionados ao tema. Desta forma, MCTI foi incluído ao Grupo, além do CNPq e de laboratórios de pesquisa que receberam financiamento de órgãos federais.

Paralelamente, o MCTI, integrante deste GT, mobilizou um grupo de pesquisadores no intuito de avaliar a segurança e eficácia da FEA por meio de análise química, pré-clínica e clínica (fase I), prevendo investimento de até 10 milhões de reais, liberados por meio do CNPq, para custear as etapas iniciais das pesquisas. A iniciativa do MCTI visa estudar duas FEA sintéticas: a primeira, sintetizada pelo grupo de pesquisa de São Carlos- USP, e a segunda a ser sintetizada dentro das Boas Práticas de Fabricação, mas utilizando a mesma rota utilizada pelo grupo de São Carlos, a cargo do Professor Eliezer Barreiros do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Do investimento previsto pelo MCTI, a ser disponibilizado em três anos, R$2.000.000,00 (dois milhões) já foram repassados aos laboratórios (CIEnP, o LASSBio/UFRJ e NPDM/UFC) envolvidos na execução das etapas de síntese e caracterização da FEA, nos estudos não clínicos (pré-clínicos) e na etapa inicial dos estudos clínicos (fase I). Desde a publicação da referida Portaria e da instituição do GT, cinco reuniões foram realizadas a fim de discutir as possibilidades de apoio no desenvolvimento das pesquisas necessárias e de elaborar um plano de ação envolvendo a síntese, os estudos pré-clínicos e os ensaios clínicos da FEA. As atividades a serem desenvolvidas pelo GT serão acompanhadas pela sociedade civil, por meio de entidades científicas tais como a Academia Brasileira de Ciências e a Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência, além de representantes do Congresso Nacional, em cumprimento à decisão tomada pelo plenário na Reunião Deliberativa Ordinária realizada em 18 de novembro de 2015, quando da aprovação do Requerimento nº 254/2015 de autoria dos Deputados Arlindo Chinaglia – PT/SP, Odorico Monteiro – PT/CE e outros deputados. O plano de ação contido neste relatório de atividades descreve os testes que serão realizados para a determinação da segurança e eficácia, conforme acordado entre os Ministérios da Saúde e da Ciência, Tecnologia e Inovação. Ressalta-se que esses testes, embora sejam inerentes ao desenvolvimento de um medicamento experimental, não serão realizados com o objetivo de registrar o referido produto, e sim para avaliar cientificamente a qualidade da FEA utilizada pela população, sua segurança (testes pré-clínicos e clínico de fase I) e eficácia (prova de conceito em animais) [14].

O primeiro relatório deste Grupo de Trabalho foi emitido em 22 de dezembro de 2015 [15].

Em março de 2016 o MCTI disponibilizou um Resumo Executivo com os Relatórios da Fosfoetanolamina analisados até o momento. De acordo com os relatórios encaminhados foi possível observar:

  • Identificação, caracterização e síntese dos componentes das cápsulas de fosfoetanolamina;
  • Avaliação do potencial citotóxico in vitro da fosfoetanolamina sintética e da fosfoetanolamina sintética nanoencapsulada;
  • Avaliação da genotoxicidade da fosfoetanolamina - teste de mutação reversa em Salmonella typhimurium;
  • Avaliação da máxima dose tolerada e seleção de doses da fosfoetanolamina sintética, produzida pelo IQSC-USP em roedores;

Os testes podem ser consultados diretamente no Site do MCTI - Fosfoetanolamina


Conforme contato efetuado pelo Núcleo de Apoio Técnico - NAT/SC com o coordenador do Centro de Inovação e Ensaios Pré-Clínicos (CIEnP), um dos laboratórios selecionados para o estudo com a fosfoetanolamina, foi esclarecido que o projeto que está sendo desenvolvido por este centro é uma encomenda feita via CNPq. Portanto, todo o projeto é financiado apenas pelo MCTI.

Em maio de 2016 foram publicados, pelo MCTI, 3 relatórios que avaliaram a atividade antitumoral da fosfoetanolamina:

Em agosto de 2016 foram publicados, pelo MCTI, mais 3 relatórios referentes às pesquisas com a fosfoetanolamina:


Em outubro de 2016 o Icesp (Instituto do Câncer do Estado de São Paulo) iniciou a segunda fase de testes em humanos e terá seis meses de duração. Foram selecionadas 20 pessoas para cada um dos 10 grupos (tipos) de tumor: cabeça e pescoço, pulmão, mama, cólon e reto (intestino), colo uterino, próstata, melanoma, pâncreas, estômago e fígado. Os candidatos são pacientes do Icesp e serão avaliados a cada duas semanas nos primeiros dois meses. Após esse período, o acompanhamento será mensal [16].

Icesp apresenta resultados detalhados de ensaio clínico com fosfoetanolamina: Como conclusão, os autores notaram que, "embora o perfil de toxicidade tenha sido aceitável, houve escassez de eficácia da droga nas doses estudadas". Como nem ao menos 20% dos participantes apresentaram taxa de resposta, o recrutamento foi suspenso. A continuidade apenas na coorte de melanoma, visto que um paciente desse grupo obteve resposta parcial, está sendo considerada. Segundo o Dr. Hoff, entre os aspectos do estudo questionados na CPI [17], estão a escolha da dosagem, o modo de administração e as condições dos pacientes (voluntários estariam já debilitados, o que comprometeria o efeito). "Se há discordância com relação aos resultados, outros estudos podem ser desenhados e elaborados por outras equipes. No entanto, creio que dificilmente uma pequena modificação na dose ou no regime trará grandes modificações nos resultados", afirmou [18].

Informações adicionais

O presidente do Supremo Tribunal Federal (STF), ministro Ricardo Lewandowski, autorizou a USP a suspender o fornecimento da fosfoetanolamina. A decisão foi anunciada no dia 5 de abril.

Lei n°13.269, de 13 de abril de 2016

O Supremo Tribunal Federal decidiu no dia 19/05/2016 suspender a lei que autoriza a distribuição da fosfoetanolamina. A decisão foi a concessão de uma medida cautelar em ação direta de inconstitucionalidade ajuizada pela Associação dos Médicos do Brasil (AMB). Eles pedem a declaração de inconstitucionalidade da Lei 13.269/2016, que autorizou a distribuição da pílula [19].

Sancionada a Lei n°13.269 que autoriza o uso da fosfoetanolamina sintética por pacientes diagnosticados com neoplasia maligna.

Suplemento alimentar

Em 2018, avaliações realizadas no Instituto de Química (IQ) da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) constataram que o suplemento alimentar "PHOSPHOETANOLAMINA" comercializado pela empresa americana Quality Medical Line não traz nenhum traço da substância fosfoetanolamina. Laudo do Instituto Geral de Perícias (IGP), solicitado pela Polícia Civil e divulgado à época, também constatou a inexistência de fosfoetanolamina nas cápsulas do suplemento [20].

A comercialização do suplemento alimentar PHOSPHOETANOLAMINA FEDERICO DIAZ é proibida em solo brasileiro [21].

Referências

  1. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10
  2. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10
  3. Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase
  4. Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: an experimental study
  5. Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects
  6. Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway
  7. Anti-angiogenic and anti-metastatic activity of synthetic phosphoethanolamine
  8. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10
  9. Esclarecimentos do IQSC/USP à sociedade sobre a distribuição de Fosfoetanolamina
  10. O Circuito do Medicamento: Da Molécula à Farmácia
  11. Modern Medicinal Chemistry : challenges and Brazilian contribuition
  12. Modern Medicinal Chemistry : challenges and Brazilian contribuition
  13. MANIFESTAÇÃO DA ACADEMIA BRASILEIRA DE CIÊNCIAS SOBRE O USO DA FOSFOETANOLAMINA SINTÉTICA PARA O TRATAMENTO DE DE CÂNCER
  14. Relatórios disponibilizados pelos laboratórios participantes para esclarecer a segurança e eficácia da fosfoetanolamina
  15. Relatório de Atividades do Grupo de Trabalho sobre a Fosfoetanolamina
  16. Portal do Governo do Estado de São Paulo
  17. Assembleia Estadual de SP deve iniciar nas próximas semanas a CPI da fosfoetanolamina
  18. Icesp apresenta resultados detalhados de ensaio clínico com fosfoetanolamina
  19. Consultor Jurídico-ConJur
  20. Jornal da UNICAMP
  21. Nota sobre fosfoetanolamina como “suplemento alimentar”