Editando Edema macular isquêmico ou maculopatia isquêmica


== Edema Macular Isquêmico ou Isquemia Macular Diabética (EMI ou IMD) ==


== Entidade de Doença ==


A Isquemia Macular Diabética (IMD) é mais estreitamente reconhecida pelos seguintes códigos de acordo com a nomenclatura da Classificação Internacional de Doenças (CID):

CID-9

362.84: Isquemia Retiniana
CID-10

H35.82: Isquemia Retiniana


== Definição de doença == 


A mácula humana é definida como uma área pigmentada de forma oval perto do centro da retina, com um diâmetro de cerca de 5,5 mm. IMD é a presença de oclusão, atrofia e/ou perda dos capilares retinianos na mácula, com estreitamento ou obliteração das arteríolas pré-capilares, em pacientes com diabetes mellitus. [1] [2] Pode estar associado a uma zona avascular foveal aumentada e/ou irregular (ZAF) ou aumento de espaços avasculares não contíguos na mácula, mais claramente demonstrado por testes auxiliares com angiografia de fluoresceína (AF) ou óptica angiografia por tomografia de coerência (OCTA).


== Fisiopatologia e Histologia ==


A perda de pericitos e o dano das células endoteliais são alguns dos primeiros sinais de alterações vasculares na RD (retinopatia diabética). [5-13] A atrofia gradual da vasculatura capilar na mácula cria espaços intercapilares maiores, resultando em hipóxia de longo prazo e posterior obliteração vascular, levando eventualmente a danos aos fotorreceptores, se graves. Edema macular concomitante pode estar presente, pois o leito capilar atrófico pode vazar fluido para a retina, geralmente acumulando-se nas camadas nuclear interna (CNI) ou plexiforme externa (CPE).[14-19]

== Prevalência ==


IMD não foi identificada em grandes estudos populacionais de RD, provavelmente devido à necessidade de exmaes complentares (AF e, OCT e OCTA) para confirmar o diagnóstico. Os dados de prevalência são escassos, mas há estudos limitados que podem estimar a prevalência de IMD.


Em um estudo retrospectivo de Sim et al. de 488 pacientes com DM tipo 2 com AFs disponíveis, usando as definições fotográficas padrão do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) de IMD, a incidência foi de 39,7% nenhuma, 18,4% questionável, 25,2% leve, 11% moderada e 5,6% grave . [20] EMD (Edema Macular Diabético) concomitantee IMD é comum, com evidência de alguma IMD encontrado em 29,4% dos casos com edema macular clinicamente significativo (EMCS), e entre esses olhos, 19,4% foram encontrados com IMD na categoria moderada a grave. Em termos de gravidade da RD, os olhos com doença mais grave apresentaram IMD na maioria dos casos, com RD proliferativa (RPDP) com 77,2% com IMD e retinopatia diabética não proliferativa grave (RPDNPG) com 59,7% com IMD. Entre os olhos com menos RD e sem RD, 46% ainda apresentavam alguma forma de IMD, mas a maioria apresentava apenas IMD leve ou questionável, o que pode representar apenas variantes de ZAF normal. Independentemente da prevalência atual da população de IMD, atualmente continua sendo uma importante causa de perda de visão.

== Fatores de risco ==


Não há estudos populacionais que analisem especificamente os fatores de risco para o desenvolvimento de IMD, mas espera-se que reflitam os fatores de risco para RD. Estudos em larga escala sobre fatores de risco de RD mostraram consistentemente a associação de idade, etnia, duração do diabetes, hemoglobina glicosilada (HbA1c), pressão arterial e controle lipídico com o desenvolvimento e progressão da retinopatia. [21] [22] [23] [24] Estudos menores mostraram uma associação da presença de IMD com EMD e aumento da gravidade da RD. [20] [25]


== História Natural == 


Pacientes com RD podem apresentar vários padrões de não perfusão com diferentes taxas de progressão. Em um estudo usando angiografia fluoresceínica de campo amplo de 152 olhos, Takashi et al. descreveram quatro tipos de não perfusão capilar na RD de acordo com a localização predominante da isquemia. [16] Estes foram periféricos (2,6%), periféricos médios (61,2%), centrais (26,3%) e generalizados (9,9%). A taxa de aumento da isquemia foi mais rápida no tipo periférico, tipo periférico médio, tipo central e, em seguida, tipo generalizado em ordem crescente, e foi positivamente correlacionada com a gravidade da RD.

A perda capilar pode se desenvolver na mácula mesmo antes do início de hemorragias e/ou microaneurismas (H/Mas) clinicamente observáveis. [2] A ZAF e a área intercapilar perifoveal geralmente aumentam de tamanho à medida que a gravidade da RD progride; no entanto, pode haver grandes quantidades de variabilidade entre os olhos individualmente. [26] Estima-se que o aumento da ZAF seja de 5 a 10% ao ano da área basal em olhos com IMD conhecido, e níveis mais graves de IMD estão associados a uma progressão mais rápida. [27]  A isquemia pode permanecer estável ou progredir a longo prazo, e geralmente não se espera uma melhora espontânea. O relatório número 19 do Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) publicou que, durante um acompanhamento de 5 anos, não houve progressão significativa na gravidade do IMD com base nas fotos padrão do ETDRS DMI. [28]

Os estudos OCTA que analisaram os resultados de 1 ano mostraram que a extensão da não perfusão inicial foi associada à progressão da RD (OR = 8,73, p = 0,04), enquanto a não perfusão inicial nas camadas mais profundas foi associada ao tratamento eventual (OR = 3,39 , p=0,002). [29]  Outros estudos de 1 ano mostraram que a diminuição da densidade basal de vasos (VD) nas camadas superficiais apresentou maior risco de desenvolver EMD , enquanto anormalidades nas camadas mais profundas apresentaram maior risco de progressão da RD. [30]

== Diagnóstico ==


== História ==


Suspeita-se tipicamente de MD em pacientes com RD avançada que apresentam visão ruim apesar de não ter edema macular central envolvido (EMD). Uma longa história de RPDP quiescente com pan-fotocoagulação de retina (PFC), afinamento da retina, juntamente com perda de visão estável ou progressiva é típica, no entanto, pode estar presente em qualquer nível de gravidade da RD.


==  Exame físico  ==


Não há achados de exame físico específicos que identifiquem isquemia macular, e testes auxiliares são necessários para o diagnóstico. Pode estar presente em qualquer gravidade da RD, mas é mais comumente encontrado em estágios avançados. Autores anteriores descreveram uma constelação de achados de fundo de olho denominados “retina sem características” que podem aumentar a suspeita de IMD, mas nem sempre é esse o caso, pois a isquemia pode ocorrer em qualquer nível de gravidade da RD. [31] 


==  Visão e IMD ==


A maioria dos estudos mostra uma associação baixa a moderada de diminuição da visão com o aumento da gravidade do IMD, mas a associação é mais forte em níveis mais graves de isquemia. [1] [20] [27] [29] [33] [34] [35] [ 36] [37] [38] [ 39] [40] [41] [42] [ 43] Em um estudo de Sim et al., o IMD foi associado apenas à visão reduzida entre os olhos com graus ETDRS-IMD moderados a graves. [20]Além disso, a isquemia papilomacular foi independentemente associada à perda significativa da visão, enfatizando que é importante considerar a localização da isquemia, além da gravidade geral da não perfusão e da anormalidade do contorno da ZAF. O relatório número 19 do ETDRS também apresentou achados semelhantes, com apenas o grupo com isquemia grave apresentando diminuição da visão, embora o número de olhos com IMD grave tenha sido baixo. [28] - [37]


Os resultados da OCTA são mais variáveis, pois certas medidas podem ser destacadas em um estudo e não em outros. [36] [38] [39] [40] [43] [44] A maioria dos estudos mostra que anormalidades no plexo capilar superficial (PCS) e no plexo capilar profundo (PCP) estão associadas à diminuição da visão, embora danos no  possam ter um efeito mais forte. [36] Além da AV, a microperimetria também foi um desfecho usado para avaliar o déficit funcional em estudos OCTA da IMD, com reduções significativas na sensibilidade retiniana associadas a anormalidades na densidade dos vasos (VD) em coortes prospectivas. [40] [44]Esses achados na OCTA são consistentes com estudos experimentais que mostram que, no cenário de hipóxia, a microvasculatura retiniana pode estar contribuindo mais para as demandas de oxigênio e nutrientes da retina externa. [45] [46] 


O ônus real da perda de visão por IMD é provavelmente subestimado, devido a uma série de outras condições mais facilmente aparentes em olhos com RD grave. Estes incluem hemorragia vítrea concomitante , descolamento de retina e EMD , que se torna o foco de preocupação, pois são facilmente reconhecidos e têm tratamentos eficazes disponíveis. No entanto, o IMD continua sendo uma importante causa de deficiência visual e deve ser reconhecido em pacientes com história e achados clínicos típicos.

== Angiografia Fluoresceínica (AF)  ==


A angiografia de fluoresceína tem sido considerada o padrão-ouro para o diagnóstico de DMI, embora agora o papel da OCTA esteja evoluindo. FA permanece amplamente utilizada hoje na avaliação de RD, e foi a primeira técnica para descrever o ZAF in vivo. [47] Os achados de AF no IMD incluem uma ZAF aumentada, mostrada como uma grande mancha hipofluorescente na mácula. A área é cercada por alterações angiográficas vasculares, que incluem dilatação capilar e separação variável dos espaços intercapilares, mostrando atrofia capilar e não perfusão. [48] Na prática clínica, um diâmetro de ZAF superior a 0,5 mm é suspeito de IMD, pois normalmente espera-se que seja em torno de 0,5 mm - 0,6 mm, que corresponde ao círculo interno tracejado da grade (raio de 300 μm). [48] A área da ZAF também é uma métrica importante devido às bordas irregulares características observadas em olhos com IMD, onde o diâmetro da ZAF não pode ser interpretado com precisão.


O relatório ETDRS número 11 foi um ensaio histórico que classificou os olhos com IMD em fotografias de referência. [48]   Os olhos foram classificados de acordo com o tamanho da ZAF, dilatação capilar, anormalidades arteriolares e perda capilar. As anormalidades arteriolares incluíram borramento do contorno arteriolar, estreitamento ao longo do trajeto arteriolar, alargamento e/ou coloração da parede arterial e redução ou estreitamento dos ramos laterais perpendiculares. A Tabela 1 descreve o esquema de classificação para perda capilar, tamanho da ZAF e contorno da ZAF. 

As desvantagens da AF incluem ser um teste invasivo que requer punção venosa e injeção intravascular de corante de fluoresceína, que apresenta risco de complicações médicas para os pacientes. [50] Também é um procedimento relativamente demorado com várias etapas que incluem preparação, injeção de corante, fotografia e monitoramento pós-injeção com duração de 20 minutos ou mais.   


== Angiografia por Tomografia de Coerência Óptica (OCTA) == 


Comparado ao FA, o OCTA fornece uma técnica rápida, de alta resolução e não invasiva que cria uma imagem tridimensional da retina e da coróide, juntamente com medidas quantitativas para vários parâmetros. [51] A imagem capturada da OCTA é uma reconstrução dos vasos sanguíneos, eritrócitos e da rede capilar, que pode destacar as bordas da FAZ. 

A OCTA melhora potencialmente a visualização das bordas da ZAF em comparação com a FA, pois não há vazamento de corante que possa obscurecer as margens, juntamente com a capacidade de examinar a vasculatura de diferentes camadas da retina. [52] Com capturas de imagens de alta qualidade, a OCTA pode mostrar detalhes da microvasculatura e isquemia em resolução mais alta. As desvantagens da OCTA incluem suscetibilidade a artefatos, perda de visualização do vaso se baixa taxa de fluxo ou baixa qualidade de imagem e medições FAZ imprecisas de sombras de edema ou hemorragia. [51] [53]Outro desafio para seu uso clínico é que atualmente ainda não existirem bancos de dados normativos estabelecidos para métricas do OCTA. No entanto, estudos de pequena escala começaram a explorar bancos de dados pareados por idade e sexo sobre densidade de vasos (VD) e zona avascular foveal. OCTA e FA mostraram ter tamanho e forma comparáveis da FAZ. [51] No entanto, as medições OCTA não podem ser comparadas entre diferentes dispositivos, apesar de terem boa confiabilidade com medições feitas na mesma máquina. [56]O OCTA ainda é uma tecnologia em evolução.


== Tratamento ==


Atualmente não há terapias aprovadas pela FDA ou pela ANVISA para IMD, mas há uma série de estudos exploratórios em andamento. A oxigenoterapia sistêmica de alta dose foi testada como uma possível terapia. O esquema de tratamento para o primeiro mês consiste em oxigênio a 100% a 10L/min por máscara facial, começando em 1 hora duas vezes ao dia, com redução gradual mensal. [77] Melhora significativa em termos de melhor visão corrigida, área ZAF e espessura central da retina foi observada na coorte de oxigênio, em comparação com a deterioração no grupo controle e enalapril.  [79] [80] O estudo HORNBILL (NCT04424290) é um RCT que está investigando o BI 764524, um composto injetado intraocularmente, como um possível tratamento para DMI. [77 - 81] O estudo está atualmente em processo de inscrição.


== Edema Macular Diabético com Isquemia Macular Diabética – Controvérsias e Resposta à Terapia ==


A terapia anti-VEGF para EMD não é uma contra-indicação no cenário de IMD. Em teoria, pode haver um risco em usar anti-VEGF em um olho com IMD e DME concomitantes, pois pode piorar ainda mais a não perfusão. [82]  No entanto, evidências do mundo real sugerem que o IMD pode permanecer estável apesar do uso recorrente de medicação anti-VEGF, e a diminuição de longo prazo na densidade do leito capilar é provavelmente atribuída à história natural do curso da doença. [83] [84] [85]  Apesar disso, deve-se ter cuidado extra com os pacientes com os níveis mais graves de isquemia, ou com expectativa de terapia frequente de longo prazo, pois os dados disponíveis analisam apenas períodos de tempo relativamente curtos. Avaliação com de OCT, OCTA e/ou AF devem ser recomendados para esses pacientes para avaliar o nível de não perfusão, além de observar a melhora estrutural com EMD no OCT. Por outro lado, não há estudos controlados e randomizados em larga escala mostrando como a terapia anti-VEGF melhora o IMD ou promove a revascularização. Porém, em contexto suspeito é recomendável realizar a avaliação e em casos de refratariedade ao tratamento com anti-VEGF suspender o tratamento pode ser aconselhável.''

== Monitoramento == 


O monitoramento do status da perfusão macular, especialmente entre os olhos que devem receber injeções frequentes de anti-VEGF com IMD basal grave, pode ser feito por AF ou OCTA. A etiologia da perda significativa da visão que ocorre durante o tratamento deve levar em consideração o IMD, juntamente com causas mais aparentes, como edema macular, hemorragia vítrea e catarata .


== Avaliação do Edema Macular Isquêmico e Edema Macular Diabético no SUS == 


Devemos ressaltar mais uma vez a improtância de se realizar exame que avalie a circulação macular e aspecto da ZAF ANTES de se iniciar o Tratamento Medicamentoso da Retina. O foco da análise deve ser principalmnete a extensão da ZAF, que normalmente de encontra abaixo de 500 micra de diâmetro (1/3 de diâmetro de disco aproximadamente), tem bordos regulares e formato arredondado. 


Sobretudo em casos já sumetidos à panfotocoagulação de retina (PFC) previamente. Notadamente, deve-se reavaliar a circulação macular em casos de pouca, ausência ou dubiedade na resposta ao tratamento intravítreo com anti-VEGF. Bem como em casos com piora mediante início das aplicações. 


Porisso, no monitoramento de tratamentos se faz fundamental a avaliação seriada com no mínimo OCT e acuidade visual (no mínimo a cada ciclo de 3 aplicações seriadas). 



Procedimento:	02.11.06.017-8 - RETINOGRAFIA COLORIDA BINOCULAR

Valores

Serviço Ambulatorial:	R$ 24,68	Serviço Hospitalar:	R$ 0,00

Total Ambulatorial:	R$ 24,68	Serviço Profissional:	R$ 0,00

Total Hospitalar:	R$ 0,00


Descrição
REGISTRO FOTOGRÁFICO COLORIDO DA RETINA E/OU NERVO ÓPTICO (ANALÓGICO OU DIGITAL), BINOCULAR. NÃO PODERÁ SER COBRADO SIMULTANEAMENTE AO CÓDIGO DE RETINOGRAFIA FLUORESCENTE.



Procedimento:	02.11.06.018-6 - RETINOGRAFIA FLUORESCENTE BINOCULAR

Valores

Serviço Ambulatorial:	R$ 64,00	Serviço Hospitalar:	R$ 0,00

Total Ambulatorial:	R$ 64,00	Serviço Profissional:	R$ 0,00

Total Hospitalar:	R$ 0,00

Descrição
REGISTRO FOTOGRÁFICO DA RETINA REALIZADO APÓS INJEÇÃO DE CONTRASTE (FLUORESCEÍNA). BILATERAL, ANALÓGICO OU DIGITAL. INCLUI IMPRESSÃO DAS IMAGENS E LAUDO.



Procedimento:	02.11.06.028-3 - TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA

Valores

Serviço Ambulatorial:	R$ 48,00	Serviço Hospitalar:	R$ 0,00

Total Ambulatorial:	R$ 48,00	Serviço Profissional:	R$ 0,00

Total Hospitalar:	R$ 0,00

Descrição
MÉTODO DE EXAME OFTALMOLÓGICO NÃO INVASIVO E DE NÃO CONTATO QUE PERMITE A REALIZAÇÃO DE CORTES TRANSVERSAIS DE RETINA (SEGMENTO POSTERIOR), PERMITINDO DETECTAR SINAIS MICROSCÓPICOS DE ALTERAÇÕES PRECOCES DA RETINA, INCLUSIVE CORIODORRETINIANAS. DEVERÁ SER REALIZADO CONFORME PROTOCOLOS CLÍNICOS E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS DA DEGENERAÇÃO MACULAR RELACIONADA À IDADE (DMRI) E DA RETINOPATIA DIABÉTICA, DO MINISTÉRIO DA SAÚDE. PROCEDIMENTO BINOCULAR.



Infelizmente, o OCTA não está contemplado na Tabela SIGTAP.

== Referências ==
 

 1. Sim DA, Keane PA, Fung S, et al. Quantitative analysis of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography. Investigative ophthalmology & visual science. 2014;55(1):417-423.
 2. Arend O, Wolf S, Jung F, et al. Retinal microcirculation in patients with diabetes mellitus: dynamic and morphological analysis of perifoveal capillary network. British Journal of Ophthalmology. 1991;75(9):514-518.
 3.Ashton N. Arteriolar involvement in diabetic retinopathy. The British journal of ophthalmology. 1953;37(5):282.
 4. Bresnick G, Engerman R, Davis M, et al. Patterns of ischemia in diabetic retinopathy. Transactions. Section on Ophthalmology. American Academy of Ophthalmology and Otolaryngology. 1976;81(4 Pt 1):OP694-OP709.
 5. Cogan DG, Toussaint D, Kuwabara T. Retinal vascular patterns: IV. Diabetic retinopathy. Archives of ophthalmology. 1961;66(3):366-378.
 6. Shepro D, Morel NM. Pericyte physiology. The FASEB Journal. 1993;7(11):1031-1038.
 7. Hammes H-P, Lin J, Renner O, et al. Pericytes and the pathogenesis of diabetic retinopathy. Diabetes. 2002;51(10):3107-3112.
 8. Tesfamariam B. Free radicals in diabetic endothelial cell dysfunction. Free Radical Biology and Medicine. 1994;16(3):383-391.
 9. Adamis A. Is diabetic retinopathy an inflammatory disease?: BMJ Publishing Group Ltd; 2002.
 10. Grant MB, Afzal A, Spoerri P, et al. The role of growth factors in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Expert opinion on investigational drugs. 2004;13(10):1275-1293.
 11. Tsilibary EC. Microvascular basement membranes in diabetes mellitus. The Journal of Pathology: A Journal of the Pathological Society of Great Britain and Ireland. 2003;200(4):537-546.
 12. Ljubimov AV, Burgeson RE, Butkowski RJ, et al. Basement membrane abnormalities in human eyes with diabetic retinopathy. Journal of Histochemistry & Cytochemistry. 1996;44(12):1469-1479.
 13. Aiello LP, Avery RL, Arrigg PG, et al. Vascular endothelial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. New England Journal of Medicine. 1994;331(22):1480-1487.
 14. Kusuhara S, Fukushima Y, Ogura S, et al. Pathophysiology of diabetic retinopathy: the old and the new. Diabetes & metabolism journal. 2018;42(5):364-376.
 15 Bek T, Jensen PK. Three‐dimensional structure of human retinal vessels studied by vascular casting. Acta ophthalmologica. 1993;71(4):506-513.
 16. Niki T, Muraoka K, Shimizu K. Distribution of capillary nonperfusion in early-stage diabetic retinopathy. Ophthalmology. 1984;91(12):1431-1439.
 17. Shimizu K, Kobayashi Y, Muraoka K. Midperipheral fundus involvement in diabetic retinopathy. Ophthalmology. 1981;88(7):601-612.
 18. Ashraf M, Sampani K, Rageh A, et al. Interaction Between the Distribution of Diabetic Retinopathy Lesions and the Association of Optical Coherence Tomography Angiography Scans With Diabetic Retinopathy Severity. JAMA Ophthalmol. 2020;138(12):1291-1297.
 19. Silva PS, Stanton RC, Elmasry MA, et al. Association of Systemic Comorbities with Predominantly Peripheral Diabetic Retinopathy Lesions (PPL) Identified on Ultrawide Field (UWF) Retinal Imaging. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2019;60(9):4772-4772.
 20. Sim DA, Keane PA, Zarranz-Ventura J, et al. The effects of macular ischemia on visual acuity in diabetic retinopathy. Investigative ophthalmology & visual science. 2013;54(3):2353-2360.
 21. Cleary PA, Dahms W, Goldstein D, et al. Beneficial effects of intensive therapy of diabetes during adolescence: outcomes after the conclusion of the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT). J Pediatr. 2001;139:804-812.
 22. King P, Peacock I, Donnelly R. The UK prospective diabetes study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. British journal of clinical pharmacology. 1999;48(5):643.
 23. Diabetes Control Complications Trial. Intensive diabetes treatment and cardiovascular outcomes in type 1 diabetes: the DCCT/EDIC study 30-year follow-up. Diabetes care. 2016;39(5):686-693.
 24. Chew EY, Davis MD, Danis RP, et al. The effects of medical management on the progression of diabetic retinopathy in persons with type 2 diabetes: the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye Study. Ophthalmology. 2014;121(12):2443-2451.
 25. Conrath J, Giorgi R, Ridings B, et al. Metabolic factors and the foveal avascular zone of the retina in diabetes mellitus. Diabetes & metabolism. 2005;31(5):465-470.
 26. Ashraf M, Sampani K, Clermont A, et al. Vascular density of deep, intermediate and superficial vascular plexuses are differentially affected by diabetic retinopathy severity. Investigative ophthalmology & visual science. 2020;61(10):53-53.
 27. Sim DA, Keane PA, Zarranz-Ventura J, et al. Predictive factors for the progression of diabetic macular ischemia. American journal of ophthalmology. 2013;156(4):684-692. e681.
 28. Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study Research Group. Focal photocoagulation treatment of diabetic macular edema. Relationship of treatment effect to fluorescein angiographic and other retinal characteristics at baseline. ETDRS report number 19. Ophthalmology. 1995;113:1144-1155.
 29. You QS, Wang J, Guo Y, et al. Optical coherence tomography angiography avascular area association with 1-year treatment requirement and disease progression in diabetic retinopathy. American journal of ophthalmology. 2020;217:268-277.
 30. Sun Z, Tang F, Wong R, et al. OCT angiography metrics predict progression of diabetic retinopathy and development of diabetic macular edema: a prospective study. Ophthalmology. 2019;126(12):1675-1684.
 31. Pautler SE. Diabetic macular ischemia. Diabetic Retinopathy: Springer; 2010:203-225.
 32. Liew G, Sim DA, Keane PA, et al. Diabetic macular ischaemia is associated with narrower retinal arterioles in patients with type 2 diabetes. Acta ophthalmologica. 2015;93(1):e45-e51.
 33. Arend O, Wolf S, Harris A, et al. The relationship of macular microcirculation to visual acuity in diabetic patients. Archives of ophthalmology. 1995;113(5):610-614.
 34. Tang FY, Ng DS, Lam A, et al. Determinants of quantitative optical coherence tomography angiography metrics in patients with diabetes. Scientific reports. 2017;7(1):1-10.
 35. Freiberg FJ, Pfau M, Wons J, et al. Optical coherence tomography angiography of the foveal avascular zone in diabetic retinopathy. Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2016;254(6):1051-1058.
 36. Samara WA, Shahlaee A, Adam MK, et al. Quantification of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography angiography and its relationship with visual acuity. Ophthalmology. 2017;124(2):235-244.
 37. Balaratnasingam C, Inoue M, Ahn S, et al. Visual acuity is correlated with the area of the foveal avascular zone in diabetic retinopathy and retinal vein occlusion. Ophthalmology. 2016;123(11):2352-2367.
 38. Abdelshafy M, Abdelshafy A. Correlations between optical coherence tomography angiography parameters and the visual acuity in patients with diabetic retinopathy. Clinical Ophthalmology (Auckland, NZ). 2020;14:1107.
 39. Hsiao C-C, Yang C-M, Yang C-H, et al. Correlations between visual acuity and macular microvasculature quantified with optical coherence tomography angiography in diabetic macular oedema. Eye. 2020;34(3):544-552.
 40. Tsai AS, Jordan-Yu JM, Gan AT, et al. Diabetic macular ischemia: influence of optical coherence tomography angiography parameters on changes in functional outcomes over one year. Investigative ophthalmology & visual science. 2021;62(1):9-9.
 41. Lu Y, Simonett JM, Wang J, et al. Evaluation of automatically quantified foveal avascular zone metrics for diagnosis of diabetic retinopathy using optical coherence tomography angiography. Investigative ophthalmology & visual science. 2018;59(6):2212-2221.
 42. Sim DA, Keane PA, Rajendram R, et al. Patterns of peripheral retinal and central macula ischemia in diabetic retinopathy as evaluated by ultra-widefield fluorescein angiography. American journal of ophthalmology. 2014;158(1):144-153. e141.
 43. DaCosta J, Bhatia D, Talks J. The use of optical coherence tomography angiography and optical coherence tomography to predict visual acuity in diabetic retinopathy. Eye. 2020;34(5):942-947.
 44. DaCosta J, Bhatia D, Talks J. The use of optical coherence tomography angiography and optical coherence tomography to predict visual acuity in diabetic retinopathy. Eye. 2020;34(5):942-947.
 45. Birol G, Wang S, Budzynski E, et al. Oxygen distribution and consumption in the macaque retina. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. 2007;293(3):H1696-H1704.
 46. Yi J, Liu W, Chen S, et al. Visible light optical coherence tomography measure retinal oxygen metabolic response to systemic oxygenation (Conference Presentation). Paper presented at: Optical Coherence Tomography and Coherence Domain Optical Methods in Biomedicine XX, 2016.
 47. Laatikainen L, Larinkari J. Capillary-free area of the fovea with advancing age. Investigative ophthalmology & visual science. 1977;16(12):1154-1157.
 48. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Classification of diabetic retinopathy from fluorescein angiograms: ETDRS report number 11. Ophthalmology. 1991;98(5):807-822.
 49. Bresnick GH, Condit R, Syrjala S, et al. Abnormalities of the foveal avascular zone in diabetic retinopathy. Archives of ophthalmology. 1984;102(9):1286-1293.
 50. Yannuzzi LA, Rohrer KT, Tindel LJ, et al. Fluorescein angiography complication survey. Ophthalmology. 1986;93(5):611-617.
 51. La Mantia A, Kurt RA, Mejor S, et al. Comparing fundus fluorescein angiography and swept-source optical coherence tomography angiography in the evaluation of diabetic macular perfusion. Retina. 2019;39(5):926-937.
 52. Cennamo G, Romano MR, Nicoletti G, et al. Optical coherence tomography angiography versus fluorescein angiography in the diagnosis of ischaemic diabetic maculopathy. Acta ophthalmologica. 2017;95(1):e36-e42.
 53. Podkowinski D, Beka S, Mursch-Edlmayr A-S, et al. A Swept source optical coherence tomography angiography study: Imaging artifacts and comparison of non-perfusion areas with fluorescein angiography in diabetic macular edema. Plos one. 2021;16(4):e0249918.
 54. Coscas F, Sellam A, Bernard AG, et al. Normative Data for Vascular Density in Superficial and Deep Capillary Plexus Assessed by Optical Coherence Tomography Angiography. Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2016;57(12):5462-5462.
 55. Iafe NA, Phasukkijwatana N, Chen X, et al. Retinal capillary density and foveal avascular zone area are age-dependent: quantitative analysis using optical coherence tomography angiography. Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(13):5780-5787.
 56. Magrath GN, Say EAT, Sioufi K, et al. Variability in foveal avascular zone and capillary density using optical coherence tomography angiography machines in healthy eyes. Retina. 2017;37(11):2102-2111.
 57. Scarinci F, Jampol LM, Linsenmeier RA, et al. Association of diabetic macular nonperfusion with outer retinal disruption on optical coherence tomography. JAMA ophthalmology. 2015;133(9):1036-1044.
 58. Scarinci F, Nesper PL, Fawzi AA. Deep retinal capillary nonperfusion is associated with photoreceptor disruption in diabetic macular ischemia. American journal of ophthalmology. 2016;168:129-138.
 59. Nesper PL, Scarinci F, Fawzi AA. Adaptive optics reveals photoreceptor abnormalities in diabetic macular ischemia. PloS one. 2017;12(1):e0169926.
 60. Dmuchowska DA, Krasnicki P, Mariak Z. Can optical coherence tomography replace fluorescein angiography in detection of ischemic diabetic maculopathy? Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. 2014;252(5):731-738.
 61. Nickla DL, Wallman J. The multifunctional choroid. Progress in retinal and eye research. 2010;29(2):144-168.
 62. Sheth JU, Giridhar A, Rajesh B, et al. Characterization of macular choroidal thickness in ischemic and nonischemic diabetic maculopathy. Retina. 2017;37(3):522-528.
 63. Bronson-Castain KW, Bearse MA, Han Y, et al. Association between multifocal ERG implicit time delays and adaptation in patients with diabetes. Investigative ophthalmology & visual science. 2007;48(11):5250-5256.
 64. Fortune B, Schneck ME, Adams AJ. Multifocal electroretinogram delays reveal local retinal dysfunction in early diabetic retinopathy. Investigative ophthalmology & visual science. 1999;40(11):2638-2651.
 65. Tzekov R, Arden G. The electroretinogram in diabetic retinopathy. Survey of ophthalmology. 1999;44(1):53-60.
 66. Dolan FM, Parks S, Keating D, et al. Multifocal electroretinographic features of central retinal vein occlusion. Investigative ophthalmology & visual science. 2003;44(11):4954-4959.
 67. Hvarfner C, Andreasson S, Larsson J. Multifocal electroretinography and fluorescein angiography in retinal vein occlusion. Retina. 2006;26(3):292-296.
 68. Dolan FM, Parks S, Keating D, et al. Wide field multifocal and standard full field electroretinographic features of hemi retinal vein occlusion. Documenta ophthalmologica. 2006;112(1):43-52.
 69. Mortlock KE, Chiti Z, Drasdo N, et al. Silent substitution S‐cone electroretinogram in subjects with diabetes mellitus. Ophthalmic and Physiological Optics. 2005;25(5):392-399.
 70. Cho N-C, Poulsen GL, Ver Hoeve JN, et al. Selective loss of S-cones in diabetic retinopathy. Archives of ophthalmology. 2000;118(10):1393-1400.
 71. Findl O, Dallinger S, Rami B, et al. Ocular haemodynamics and colour contrast sensitivity in patients with type 1 diabetes. British journal of ophthalmology. 2000;84(5):493-498.
 72. Tregear S, Knowles P, Ripley L, et al. Chromatic-contrast threshold impairment in diabetes. Eye. 1997;11(4):537-546.
 73. Barton FB, Fong DS, Knatterud GL, et al. Classification of Farnsworth-Munsell 100-hue test results in the early treatment diabetic retinopathy study. American journal of ophthalmology. 2004;138(1):119-124.
 74. Harris A, Arend O, Danis RP, et al. Hyperoxia improves contrast sensitivity in early diabetic retinopathy. British Journal of Ophthalmology. 1996;80(3):209-213.
 75. Arden G, Wolf J, Tsang Y. Does dark adaptation exacerbate diabetic retinopathy?: Evidence and a linking hypothesis. Vision research. 1998;38(11):1723-1729.
 76. Cheung G, Pearce E, Fenner B, et al. Looking Ahead: Visual and Anatomical Endpoints in Future Trials of Diabetic Macular Ischemia. Ophthalmologica. 2021.
 77. Sharifipour F, Razzaghi M, Ramezani A, et al. Systemic oxygen therapy versus oral enalapril for treatment of diabetic macular ischemia: a randomized controlled trial. International ophthalmology. 2016;36(2):225-235.
 78. Sharifipour F, Soheilian M, Idani E, et al. Oxygen therapy for diabetic macular ischemia: a pilot study. Retina. 2011;31(5):937-941.
 79. Pournaras CJ, Miller JW, Gragoudas ES, et al. Systemic hyperoxia decreases vascular endothelial growth factor gene expression in ischemic primate retina. Archives of Ophthalmology. 1997;115(12):1553-1558.
 80. Stefánsson E. Ocular oxygenation and the treatment of diabetic retinopathy. Survey of ophthalmology. 2006;51(4):364-380.
 U.S. National Library of Medicine. HORNBILL: A Study to Test Different Doses of BI 764524 in Patients Who Have Had Laser Treatment for a Type of Diabetic Eye Disease Called Diabetic 
Retinopathy With Diabetic Macular Ischemia.  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04424290. Accessed August 6, 2021.
 81. Góra-Kupilas K, Jośko J. The neuroprotective function of vascular endothelial growth factor (VEGF). Folia neuropathologica. 2005;43(1).
 82. Pereira F, Godoy BR, Maia M, et al. Microperimetry and OCT angiography evaluation of patients with ischemic diabetic macular edema treated with monthly intravitreal bevacizumab: a pilot study. International journal of retina and vitreous. 2019;5(1):1-7.
 83. Michaelides M, Fraser-Bell S, Hamilton R, et al. Macular perfusion determined by fundus fluorescein angiography at the 4-month time point in a prospective randomized trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy in the management of diabetic macular edema (Bolt Study): Report 1. Retina. 2010;30(5):781-786.
 84. Michaelides M, Kaines A, Hamilton RD, et al. A prospective randomized trial of intravitreal bevacizumab or laser therapy in the management of diabetic macular edema (BOLT study): 12-month data: report 2. Ophthalmology. 2010;117(6):1078-1086. e1072.
 85. Lee J, Moon BG, Cho AR, et al. Optical coherence tomography angiography of DME and its association with anti-VEGF treatment response. Ophthalmology. 2016;123(11):2368-2375.
 86. Spaide RF. Volume-rendered optical coherence tomography of diabetic retinopathy pilot study. American journal of ophthalmology. 2015;160(6):1200-1210.
 87. Chung EJ, Roh MI, Kwon OW, et al. Effects of macular ischemia on the outcome of intravitreal bevacizumab therapy for diabetic macular edema. Retina. 2008;28(7):957-963.