Editando Neuromielite óptica


== Introdução ==


A neuromielite óptica, (anteriormente referida como doença de Devic) e agora denominada distúrbios do espectro da neuromielite óptica (DENMO), é uma doença imunológica inflamatória, mediada por anticorpos do sistema nervoso central que causa desmielinização do nervo óptico e da medula espinhal.


== Doença ==


A neuromielite óptica (NMO) é uma doença inflamatória que causa desmielinização do sistema nervoso central, afetando principalmente o nervo óptico (neurite óptica) e a medula espinhal. [2] [3]

== Etiologia ==


A etiologia precisa da DENMO ainda precisa ser completamente definida. No passado, havia um debate sobre se a NMO representava uma variante da esclerose múltipla (EM). No entanto, evidências recentes sugerem que a DENMO tem uma patogênese, patologia, mecanismo da doença, apresentação, curso, tratamento e prognóstico completamente diferentes da EM. [3] [4]

== Fatores de risco == 


Embora a DENMO possa ocorrer em qualquer etnia, gênero e idade, a doença tem predileção por mulheres e pode ser mais comum em pacientes de ascendência asiática ou africana. [5]

== Patologia Geral  ==


A NMO é caracterizada por desmielinização segmentada e inflamação da medula espinhal e dos nervos ópticos, induzindo perda axonal e infiltração linfocítica perivascular.


== Fisiopatologia == 


DENMO é principalmente uma astrocitopatia. Envolve desmielinização e inflamação de múltiplos segmentos da medula espinhal e dos nervos ópticos. [6] DENMO produz perda axonal significativa associada a infiltração linfocítica perivascular e proliferação vascular. [6] A necrose na DENMO geralmente envolve tanto a substância cinzenta quanto a branca, o que é distinto da esclerose múltipla. [6] A fisiopatologia da DENMO envolve principalmente o sistema imune humoral. [6] A NMO é caracterizada por um anticorpo IgG específico da doença contra o canal de água astrocítico aquaporina 4 (AQP4) (também conhecido como autoanticorpo aquaporina-4 (anti-AQP4 ou AQP4-IgG). [7] [ 8 ] A proteína de membrana do canal de água AQP4 está concentrada no nervo óptico, na área postrema e na medula espinhal. [9] Áreas ricas em AQP4 do SNC são responsáveis pelos achados clínicos da DENMO. A fisiopatologia proposta envolve autoanticorpos anti-AQP4 que são produzidos perifericamente entrando no SNC e ligando-se aos processos dos pés dos astrócitos, que então induz dano celular mediado pelo complemento, infiltração de granulócitos e morte de astrócitos. [8] A morte dos astrócitos induz a morte secundária dos oligodendrócitos, resultando em desmielinização e, finalmente, na morte das células neuronais. [8] O desequilíbrio hídrico local do SNC resulta em danos aos oligodendrócitos e desmielinização. [2]A perda de imunorreatividade de AQP4 e a patologia de astrócitos no cérebro e nas lesões da medula espinhal distinguem as lesões de  das lesões de esclerose múltipla (EM). [7] Ainda existem elementos desconhecidos na fisiopatologia da DENMO, incluindo o mecanismo de perda de tolerância e formação de anti-AQP4, patogênese da DENMO soronegativa e os mecanismos pelos quais o anti-AQP4 rompe a barreira hematoencefálica. [8]


== Diagnóstico ==


Contexto histórico


A primeira associação entre mielite e distúrbio do nervo óptico foi relatada em 1870 por Sir Thomas Clifford Allbutt. Seus relatos de caso eram vagos e nenhuma patologia foi documentada [10] Quase 80 anos depois, Stansbury publicou uma revisão completa sobre NMO e depois aceitou como uma entidade separada da EM. [4]


== Sinais e sintomas oculares ==


Curiosamente, os pacientes podem inicialmente apresentar uma doença aguda semelhante à gripe (febre, mialgia e dor de cabeça). Mais tarde, sinais e sintomas mais sugestivos e específicos de NMO podem começar a se desenvolver, incluindo neurite óptica ou mielite. O exame oftalmológico pode estar dentro dos limites normais em pacientes assintomáticos ou pré-sintomáticos com DENMO. Pacientes com neurite óptica relacionada à NMO geralmente apresentam edema agudo do disco óptico [8] , mas podem desenvolver atrofia óptica. A cavitação do nervo óptico central pode ser vista como uma sequela de desmielinização e necrose em casos mais graves. [11] Pacientes com neurite óptica em DENMO geralmente apresentam diminuição da acuidade visual, do campo visual ou da visão colorida (dessaturação vermelha). [8]Um defeito pupilar aferente relativo pode ser observado no envolvimento unilateral ou bilateral, mas assimétrico do nervo óptico. [8] 


As manifestações de envolvimento da medula espinhal são paraparesia ou tetraparesia, bem como disfunção esfincteriana. [11] Ao contrário da neurite óptica relacionada à EM, os pacientes com DENMO podem ter um prognóstico visual pior após a neurite óptica e muitos pacientes ficam com deficiência visual residual. [10] DENMO geralmente segue um curso recidivante e crônico [9] com ataques agudos recorrentes de mielite transversa e/ou neurite óptica unilateral ou bilateral com apenas recuperação parcial ou nenhuma. [8] A mielite transversa na DENMO é frequentemente grave, causando uma síndrome completa da medula espinhal envolvendo todas as três principais vias neurológicas (motora, sensorial e autonômica). Isso pode resultar em sintomas e sinais permanentes (por exemplo, paraparesia ou quadriparesia, espasmos tônicos paroxísticos, disfunção da bexiga e perda sensorial), bem como progressão radiográfica para atrofia da medula espinhal. [7] [8] [9] Embora a neurite óptica na DENMO possa se assemelhar superficialmente à EM, a neurite óptica relacionada à DENMO tende a ser mais grave, mais extensa, com maior probabilidade de ser bilateral, recorrente e com menor probabilidade de recuperação do que a neurite óptica visto em MS. [8]A neurite óptica observada em DENMO é mais provável de ter envolvimento bilateral rapidamente sequencial ou simultâneo e também envolver o quiasma óptico. Muitos pacientes com ou sem tratamento ficam com perda visual residual grave com acuidade de 20/200 ou pior. [7] [8] Uma síndrome de área postrema também pode se desenvolver na DENMO devido ao envolvimento da medula e se manifesta como soluços intratáveis ou náuseas e vômitos e narcolepsia sintomática. [7] [8]


== Diagnóstico ==


Existem diferentes critérios de diagnóstico para DENMO com positividade AQP4-IgG e DENMO sem soro positivo AQP4-IgG detalhados pelos critérios de diagnóstico de consenso internacional para DENMO. [7]


Critérios de diagnóstico para DENMO com soro positivo AQP4-IgG: [7]


Pelo menos 1 característica clínica principal [7]


Teste positivo para AQP4-IgG usando o melhor método de detecção disponível [7]

Exclusão de diagnósticos alternativos [7]



Critérios diagnósticos para DENMO sem AQP4-IgG ou DENMO com status desconhecido de AQP4-IgG: [7]


Pelo menos 2 características clínicas principais ocorrendo como resultado de um ou mais ataques clínicos e atendendo a todos os seguintes requisitos: [7]
Pelo menos uma característica clínica central deve ser neurite óptica, mielite aguda com lesões de mielite transversa longitudinalmente extensas (LETM) ou síndrome de área postrema [7]
Disseminação no espaço (2 ou mais características clínicas centrais diferentes) [7]
Cumprimento dos requisitos adicionais de ressonância magnética, conforme aplicável [7]
Testes negativos para AQP4-IgG usando o melhor método de detecção disponível ou teste indisponível [7]
Exclusão de diagnósticos alternativos [7]



== Principais características clínicas: [7] == 



Neurite óptica [7]

Mielite aguda [7]

Síndrome da área postrema: episódio de soluços inexplicáveis ou náuseas e vômitos [7]

Síndrome aguda do tronco cerebral [7]

Narcolepsia sintomática ou síndrome clínica diencefálica aguda com lesões de ressonância magnética diencefálica típicas de DENMO [7]

Síndrome cerebral sintomática com lesões cerebrais típicas de DENMO [7]

Requisitos adicionais de ressonância magnética para DENMO sem AQP4-IgG ou DENMO com status desconhecido de AQP4-IgG: [7]

Neurite óptica aguda: requer RM cerebral mostrando (a) achados normais ou apenas lesões inespecíficas da substância branca, OU (b) RM do nervo óptico com lesão hiperintensa em T2 ou lesão realçada por gadolínio ponderada em T1 estendendo-se por >1/2 do comprimento do nervo óptico ou envolvendo quiasma óptico [7]
Mielite aguda: requer lesão de RM intramedular associada que se estende por > 3 segmentos contíguos (LETM) OU > 3 segmentos contíguos de atrofia focal da medula espinhal em pacientes com história compatível com mielite aguda [7]
Síndrome de área postrema: requer lesões associadas à medula dorsal/área postrema [7]
Síndrome aguda do tronco encefálico: requer lesões peri ependimárias do tronco encefálico associadas [7]

DENMO pode coexistir com Lúpus Eritematoso Sistêmico, Síndrome de Sjögren ou miastenia gravis e a presença desses diagnósticos tende a fortalecer a confiança no diagnóstico de DENMO. [7]


== Exames de laboratório == 


Os níveis séricos de anticorpos AQP4 não são apenas específicos para NMO, mas também se correlacionam com o grau de atividade da doença. O teste de AQP4 é recomendado durante um ataque agudo e antes de iniciar a terapia imunossupressora. [11] Recomenda-se que o teste de AQP4-IgG sérico seja feito com ensaios séricos baseados em células (microscopia ou detecção baseada em citometria de fluxo), pois eles otimizam a detecção de autoanticorpos e têm a melhor sensibilidade e especificidade. [7] Ensaios de imunofluorescência indireta e ELISAs às vezes são usados devido a ensaios baseados em células ainda não estarem amplamente disponíveis. [7] No entanto, eles têm uma sensibilidade mais baixa em comparação com os ensaios baseados em células e, ocasionalmente, produzem resultados falsos positivos, portanto, é necessário cautela na interpretação. [7]O teste de confirmação usando 1 ou mais técnicas de ensaio AQP4-IgG é recomendado em casos duvidosos ou soronegativos, mas clinicamente/radiograficamente sugestivos de  DENMO. [7] Um pequeno número de pacientes com características clínicas de DENMO, principalmente todos soronegativos para AQP4-IgG, tem anticorpos detectáveis de glicoproteína de oligodendrócito de mielina (MOG) no soro. [7] A falta de bandas oligoclonais no LCR suporta um diagnóstico de DENMO em vez de um diagnóstico de EM, mas elas podem ser detectadas transitoriamente durante um ataque de DENMO. [7] A pleocitose do LCR com >50 leucócitos/microlitro ou a presença de neutrófilos ou eosinófilos são úteis para distinguir a DENMO da EM. [7]


== Neuroimagem ==


Uma ressonância magnética demonstrando padrões de lesão específicos é um fator importante no diagnóstico de DENMO. [7] Certos padrões cerebrais, do nervo óptico e da medula espinhal são característicos da DENMO e a detecção de uma lesão da medula espinhal associada à mielite aguda é a característica de neuroimagem mais específica da DENMO. [7] Essas lesões de RM geralmente envolvem a substância cinzenta central e estão associadas a edema medular, hipointensidade central em sequências ponderadas em T1 e realce após administração IV de gadolínio. [7] As lesões cervicais na DENMO estendem-se caracteristicamente para o tronco cerebral. [7]As lesões da medula na EM diferem da DENMO porque geralmente têm 1 segmento vertebral de comprimento ou menos, ocupam tratos periféricos de substância branca e podem ser assintomáticas. [7]


==  Diagnóstico diferencial  ==


Esclerose múltipla

Encefalomielite disseminada aguda

Neurite óptica associada a MOG

Lúpus eritematoso sistêmico

Doença Neuro- Behçet


== Tratamento  ==


O tratamento inicial para pacientes com suspeita de NMO ou pacientes com ataques agudos é glicocorticoides intravenosos. A prevenção de ataques recorrentes é tratada com imunossupressão de longo prazo. Supõe-se que os pacientes soropositivos para AQP4-IgG correm risco de recaída indefinidamente e o tratamento preventivo deve ser considerado, mesmo em pacientes com remissão clínica prolongada. [7]


== Tratamento geral e no SUS (considerações sobre o inebilizumabe) == 


Diretrizes para o manejo da NMO têm sido difíceis de estabelecer, uma vez que a maioria dos estudos envolve um pequeno número de pacientes. O tratamento para episódios agudos consiste principalmente em esteróides (metilprednisolona 500-1000mg diariamente por 5-10 dias) seguido de plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa. [10] Eculizumabe e inebilizumabe são anticorpos humanizados que foram estudados em ensaios clínicos randomizados em pacientes com DENMO e mostraram eficácia no tratamento de longo prazo. [12] [13] Outras imunoterapias também foram usadas para o manejo de longo prazo da DENMO, como azatioprina, micofenolato de mofetil, rituximabe, metotrexato, mitoxantrona, tocilizumabe e glicocorticóides orais. [8] [14]


Apenas um estudo disponibilizou resultados até o momento avaliando o inebilizumabe comparado ao placebo (muito embora haja as modalidades de imunosupressão já citadas). Esse ensaio recrutou 231 pacientes adultos, com acompanhamento por até quatro anos, sendo a maioria pacientes com DENMO predominante AQP4-IgG sorologicamente positivos. Foi verificada uma redução de surtos de DENMO, diminuição da piora da incapacidade relacionada à DENMO, redução da taxa de hospitalizações relacionadas à DENMO e um bom perfil de tolerabilidade e segurança do inebilizumabe frente ao placebo para a população AQP4 IgG sorologicamente positiva. Não há, até o momento, PCDT do Ministério da Saúde para essa doença. Cabe ressaltar que a evidência disponível não apresenta informações comparativas entre o inebilizumabe e outras alternativas terapêuticas utilizadas para DENMO. O impacto financeiro do uso do inebilizumabe chega a aproximadamente 1 milhão de R$ ao ano indefinidamente, sobretudo em pacientes soropositivos para AQP4-IgG, pois estes correm risco de recaída indefinidamente e o tratamento preventivo deve ser considerado, mesmo em pacientes com remissão clínica prolongada.



== Acompanhamento médico ==


Efeitos colaterais como hepatotoxicidade, imunossupressão, linfoma e outras malignidades devem ser avaliados em pacientes que recebem esses medicamentos [10] .


== Complicações ==


Mielopatia permanente e cegueira podem ocorrer na DENMO mesmo após um curso inicialmente monofásico. [11] .


== Prognóstico == 


Os pacientes com DENMO têm um prognóstico variável, com muitos pacientes sofrendo altos níveis de incapacidade. [8] Um estudo demonstrou que apenas 22% dos pacientes tiveram recuperação total, mas 6% não apresentaram nenhuma recuperação. [8] Defeitos visuais graves ou deficiência motora estão presentes em cerca de metade dos pacientes dentro de 5 anos do início da doença. [8] A mortalidade relacionada à doença na DENMO é mais comumente devida à insuficiência respiratória neurogênica. [8]


== Referências == 

 
1. Lee, AG. Neuromyelitis Optica/Myelin Oligodendrocytic Glycoprotein. Neuro-ophthalmology Virtual Education Library: NOVEL. Web Site Available at https://collections.lib.utah.edu/ark:/87278/s60w348v.

2. Morrow M, Wingerchuk D. Neuromyelitis optica. J Neurophthalmol. 2012;32(2):154-166.

3. Matiello M, Jacob A, Wingerchuk D, Weinshenker B. Neuromyelitis optica. Curr Opin Neurol. 2007;20(3):255-260.

4. de Seze J. Neuromyelitis optica. Arch Neurol. 2003;60(9):1336-1338.

5. Simon K, Schmidt H, Loud S, Ascherio A. Risk factors for multiple sclerosis, neuromyelitis optica, and transverse myelitis. Mult Scler. 2014;21(6):703-709.6.

6. Wingerchuk D. Evidence for humoral autoimmunity in neuromyelitis optica. Neurol Res. 2006;28(3):348-353.

7. Wingerchuk D, Banwell B, Bennett J, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology. 2015;85(2):177-189.
8. Patterson S, Goglin S. Neuromyelitis optica. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43(4):579-591.

9. Romeo A, Segal B. Treatment of neuromyelitis optica spectrum disorders. Curr Opin Rheumatol. 2019;31(3):250-255.

10. Pearce J. Neuromyelitis optica. Spinal Cord. 2005;43(11):631-634.

11. Sellner J, Boggild M, Clanet M, et al. EFNS guidelines on diagnosis and management of neuromyelitis optica. Eur J Neurol. 2010;17(8):1019-1032.

12. Cree B, Bennet J, Kim H, et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): A double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet. 2019;394(10206):1352-1363.

13. Pittock S, Berthele A, Fujihara K, et al. Eculizumab in aquaporin-4-positive neuromyelitis optica spectrum disorder. N Engl J Med. 2019;381(7):614-625.

14. Watanabe S, Misu T, Miyazawa I, et al. Low-dose corticosteroids reduce relapses in neuromyelitis optica: A retrospective analysis. Mult Scler. 2007;13(8):968-974.