Editando Novos medicamentos antiangiogênicos

== Novos medicamentos antiangiogênicos ==


O ano de 2023 evidenciou a introdução no mercado de novos tratamentos para doenças da retina. Ênfase será dada aos medicamentos 


Brolucizumabe 


Aflibercepte em alta dosagem - HD Eylia


Faricimabe

== Brolucizumabe == 


Brolucizumabe (Beovu® ou Visqq®, fabricado pela Novartis) é um fragmento variável monoclonal humanizado de cadeia única (scFv) que se liga e inibe o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). 1 VEGF é uma proteína sinalizadora que promove o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única com peso molecular de 26 kD. Ao ligar-se ao VEGF, o brolucizumab inibe a ativação dos receptores VEGF, diminuindo a neovascularização no olho. O brolucizumabe foi aprovado pela FDA para o tratamento da Degeneração Macular relacionada à idade neovascular em 2019 e para Edema Macular Diabético em 2022.


O brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única, que é uma proteína de fusão das regiões variáveis das regiões das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas. Nos tecidos de forma mais rápida e uniforme. Por não possuir a região Fc, o brolucizumabe tem peso molecular de 26 kDa, permitindo uma dosagem molar mais elevada. O brolucizumab liga-se ao VEGF-A numa proporção de 2:1 e demonstrou ter uma maior afinidade de ligação às isoformas do VEGF-A do que o bevacizumab ou o ranibizumab. Foi demonstrado experimentalmente em primatas não humanos que se liga a todas as isoformas de VEGF-A e tem um KD de 28,4 pM para VEGF165. Foi demonstrado que inibe a ligação do VEGF 165 ao seu receptor VEGFR2 com um IC50 de 0,86 nM. Tem meia-vida de 3,0 dias nos compartimentos oculares e demonstrou penetrar facilmente no EPR e na coróide, embora tenha concentrações séricas mínimas (> 6.000 vezes menores que as concentrações vítreas).


Dados de ensaios clínicos


HAWK e HARRIER foram ensaios de fase 3, randomizados, duplo-cego, multicêntricos, com duração de dois anos, que avaliaram a segurança e a eficácia das injeções intravítreas de brolucizumabe para o tratamento da DMRI neovascular, em comparação com o aflibercept. Um total de 1.817 pacientes com neovascularização coroidal ativa não tratada devido à DMRI foram randomizados para receber brolucizumabe 3 mg (apenas HAWK), brolucizumabe 6 mg ou aflibercept 2 mg. O brolucizumabe foi administrado a cada 12 semanas após três doses de ataque mensais e foi ajustado para cada 8 semanas se a atividade da doença estivesse presente. O aflibercept foi administrado a cada 8 semanas após 3 doses de ataque mensais. O endpoint primário foi a alteração da linha de base na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) na semana 48. Os pacientes foram acompanhados por 96 semanas.

O brolucizumabe intravítreo é uma nova opção terapêutica para DMRI neovascular, juntamente com os tratamentos anti-VEGF anteriores, aflibercept, bevacizumabe e ranibizumabe. Como mencionado anteriormente, o brolucizumab é composto apenas pelo sítio de ligação ativa da imunoglobulina, os domínios variáveis das cadeias leves e pesadas. Por ser um fragmento variável de cadeia única, possui massa molecular de 26 kDA. Em comparação, o ranibizumab é um fragmento Fab, que inclui o domínio variável e constante das cadeias leves e pesadas. Sua massa molecular é maior, 48 kDa, e foi demonstrado que se liga a múltiplas isoformas de VEGF-A. O bevacizumabe é ainda maior por ser um anticorpo completo, com massa molecular de 147 kDa. O aflibercept tem um mecanismo de ação único como um receptor chamariz solúvel que atua como uma armadilha de VEGF e se liga a ambos os lados do dímero de VEGF, evitando a ligação ao seu receptor. O aflibercept tem uma massa molecular de 97-115 kDa e demonstrou ligar-se a múltiplas isoformas de VEGF-A, bem como de VEGF-B e PlGF. O brolucizumabe tem a massa molar mais leve de qualquer tratamento atualmente disponível para o tratamento da DMRI neovascular. Uma massa molecular mais leve significa uma maior concentração de moléculas que são entregues ao tecido da retina. Além disso, acredita-se que moléculas menores penetrem mais efetivamente do tecido retiniano até a coroide.

Os estudos HAWK e HARRIER demonstraram a não inferioridade do brolucizumabe ao aflibercept em termos de resultados visuais no tratamento da DMRI neovascular, sem diferença significativa no ganho de BCVA na semana 48, que foi mantido até a semana 96. Além disso, o brolucizumabe apresentou resultados anatômicos superiores em comparação ao aflibercept. , resultando em menos olhos com líquido intra-retiniano (IRF), líquido sub-retiniano (SRF) ou líquido sub-EPR e uma redução aumentada na espessura do subcampo central (CST) na OCT. Com base nas recomendações da Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA), o líquido na OCT é um sinal de doença ativa e requer tratamento com um agente anti-VEGF. Outros estudos descobriram que o brolucizumabe traz benefícios em pacientes sem resolução do líquido sub-retiniano em resposta a tratamentos anti-VEGF anteriores. Foi demonstrado que o brolucizumabe resulta em reduções mais estáveis da CST e aumento nas taxas de resolução de fluidos, indicando um benefício morfológico e estrutural. Esse aumento no controle de fluidos pode ser devido ao tamanho menor e ao aumento da concentração molecular, contribuindo para um aumento na duração da diminuição do IRF, SRF e fluido sub-EPR.

Os ensaios KITE e KESTRAL para EMD mostraram que na semana 52, brolucizumab 6 mg não foi inferior ao aflibercept na alteração média da BCVA desde o início (KESTREL: +9,2 letras vs +10,5 letras; KITE: +10,6 letras vs +9,4 letras; P < 0,001). Também mostrou que mais indivíduos atingiram CST <280 µm com cinco injeções iniciais a cada 5 semanas, seguidas de intervalos de 8 a 12 semanas.

Um benefício primário do brolucizumab reside no seu intervalo mais longo entre as injeções, permitindo uma menor carga de injeção para o paciente. O brolucizumabe é indicado para um intervalo de 8 a 12 semanas entre as injeções e pode ser útil para médicos que desejam que seus pacientes tenham um esquema de dosagem mais longo do que outros tratamentos anti-VEGF. O aflibercept tem um esquema de tratamento recomendado de três doses mensais seguidas de intervalos de 8 semanas, o ranibizumabe é recomendado com intervalos mensais ou um regime de tratamento e extensão, e o bevacizumabe é usado off-label como injeções mensais ou pré-renata 36,37 . Nos estudos HAWK e HARRIER foi demonstrado que o brolucizumabe mantém 55,6% e 51,0% dos pacientes no agendamento a cada 12 semanas, respectivamente, indicando um potencial para uma diminuição substancial na carga do paciente através de menos injeções por ano.

As taxas de efeitos adversos oculares são semelhantes entre brolucizumab e aflibercept, com exceção da inflamação intraocular. Como observado anteriormente, o brolucizumabe tem sido associado a um risco aumentado de eventos inflamatórios após 4-10% das injeções. A incidência de efeitos colaterais sistêmicos é semelhante nos quatro tratamentos, assim como o risco de eventos tromboembólicos arteriais.


==  Aflibercepte em alta dosagem  == 


EYLEA HD (aflibercepte) injeção de 8 mg para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI), edema macular diabético (EMD) e retinopatia diabética (RD). A dose recomendada para EYLEA HD é de 8 mg (0,07 mL de solução de 114,3 mg/mL) a cada 4 semanas (mensalmente) durante os primeiros 3 meses em todas as indicações, seguida de 8 mg a cada 8 a 16 semanas (2 a 4 meses) em DMRI e EMD e a cada 8 a 12 semanas (2 a 3 meses) para RD.

A aprovação do FDA é baseada nos resultados de 48 semanas do PULSAR e do PHOTON – dois ensaios principais duplo-cegos e controlados por ativos que avaliam EYLEA HD em comparação com EYLEA (aflibercept) injeção 2 mg. Tanto o ensaio PULSAR em wAMD (N=1.009) quanto o ensaio PHOTON em DME (N=658) atingiram seu objetivo primário, com EYLEA HD demonstrando ganhos de visão não inferiores e clinicamente equivalentes em 48 semanas com dosagem de 12 e 16 semanas regimes após apenas 3 doses mensais iniciais, em comparação com um regime posológico de 8 semanas de EYLEA após doses mensais iniciais (3 no PULSAR e 5 no PHOTON). A grande maioria dos pacientes randomizados no início do estudo para regimes posológicos de 12 ou 16 semanas de EYLEA HD (após 3 doses mensais iniciais) foram capazes de manter esses intervalos posológicos durante 48 semanas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com EYLEA HD foram catarata, hemorragia conjuntival, aumento da pressão intraocular, desconforto ocular/dor ocular/irritação ocular, visão turva, moscas volantes vítreas, descolamento de vítreo, defeito no epitélio da córnea e hemorragia retiniana. 

PULSAR em DMRI e PHOTON em EMD são ensaios principais duplamente mascarados e controlados por ativos que estão sendo conduzidos em vários centros em todo o mundo. Em ambos os ensaios, os pacientes foram randomizados em 3 grupos de tratamento para receber: EYLEA HD a cada 12 semanas, EYLEA HD a cada 16 semanas ou EYLEA a cada 8 semanas. Os principais patrocinadores dos ensaios foram a Bayer para o PULSAR e a Regeneron para o PHOTON.

Os pacientes tratados com EYLEA HD em ambos os ensaios receberam 3 doses iniciais mensais, e os pacientes tratados com EYLEA receberam 3 doses iniciais no PULSAR e 5 no PHOTON. No primeiro ano, os pacientes dos grupos EYLEA HD poderiam ter seus intervalos de dosagem reduzidos para um intervalo a cada 8 semanas se fossem observados os critérios definidos pelo protocolo para progressão da doença. Os intervalos não puderam ser estendidos até o segundo ano do estudo. Os pacientes de todos os grupos EYLEA mantiveram um regime posológico fixo de 8 semanas durante toda a sua participação nos ensaios. Os resultados de um ano foram apresentados pela primeira vez noAcademia Americana de Oftalmologiareunião anual emSetembro de 2022. Os resultados principais de dois anos para PHOTON e PULSAR foram compartilhados em 2023.

==  Faricimabe ==


Faricimab-svoa (Vabysmo™, Genentech, San Francisco, CA) é um medicamento de mecanismo combinado com ligação simultânea e independente ao fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A) e à angiopoietina-2 (Ang-2) que foi aprovado para o tratamento de edema macular diabético e degeneração macular relacionada à idade neovascular (úmida) (nAMD) pelo FDA em janeiro de 2022 (Food and Drug Administration, EUA).


O faricimabe tem um efeito inibitório tanto no VEGF-A quanto no Ang-2 e acredita-se que tenha um efeito mais duradouro do que os agentes anti-VEGF anteriores em ensaios clínicos. A terapia anti-VEGF tem sido utilizada no tratamento de doenças vasculares da retina, no entanto, a sua eficácia é limitada pelo papel do VEGF na patogénese. O efeito anti-VEGF-A inibe a proliferação endotelial, reduz a permeabilidade vascular e suprime a neovascularização.

A exploração de alvos alternativos revelou o papel da angiopoietina (Ang), cujas duas isoformas Ang-1 e Ang-2 se ligam aos receptores endoteliais da tirosina quinase (Tie-2) para regular a vasculogênese. Ang-1 é um agonista de Tie-2 com efeitos constitutivos de estabilização de vasos, mas Ang-2 é um antagonista que inibe sua fosforilação e demonstrou desempenhar um papel no vazamento vascular induzido por citocinas. Camundongos  deficientes em Ang-2 (Ang-2 -/- ) até demonstram uma resposta vascular diminuída ao VEGF. 

Acredita-se que o efeito anti-Ang 2 melhora a estabilidade vascular e dessensibiliza os vasos às ações do VEGF-A. A utilização de anticorpos monoclonais na terapia anti-VEGF apresentou uma oportunidade para atingir dois mediadores da doença vascular da retina com uma única molécula. Esses anticorpos biespecíficos podem ser desenvolvidos com CrossMAb (Roche, Basel, Suíça), uma tecnologia proprietária que permite dois domínios de ligação ao antígeno (Fab) diferentes no anticorpo. CrossMAb foi usado no desenvolvimento do faricimab, originalmente conhecido como RG7716.

Faricimabe é administrado por injeção intravítrea na dose de 6 mg de 0,05 mL de uma solução de 120 mg/mL. Para degeneração macular relacionada à idade neovascular, um regime é de 6 mg intravítreo a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses e, em seguida, a mesma dose 8 ou 12 semanas depois, dependendo dos achados da tomografia de coerência óptica e das avaliações de acuidade visual. 

De acordo com o rótulo da FDA : 'A dose recomendada para VABYSMO é de 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrada por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 ± 7 dias, mensalmente) nas primeiras 4 doses, seguida por tomografia de coerência óptica e avaliações de acuidade visual 8 e 12 semanas depois para informar se deve administrar uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em um dos três regimes a seguir: 1) Semanas 28 e 44; 2) Semanas 24, 36 e 48; ou 3) Semanas 20, 28, 36 e 44. Embora eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de dosagem a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses . Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Para edema macular diabético (EMD), o faricimabe é injetado a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses. Em seguida, um intervalo de tratamento personalizado semelhante ao tratamento e extensão pode ser implementado. O intervalo de dosagem pode então ser ajustado com base na resposta do edema macular medida por tomografia de coerência óptica. [6] Alternativamente, uma injeção intravítrea de 6 mg pode ser administrada a cada 4 semanas nas primeiras 6 doses, seguida por uma injeção a cada 8 semanas durante as 28 semanas seguintes. 

Os detalhes da dosagem no DME são mencionados no rótulo da FDA como: 'VABYSMO é recomendado para ser dosado seguindo um destes dois regimes de dosagem: 1) 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrado por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 dias ± 7 dias, mensalmente) por pelo menos 4 doses. Se, após pelo menos 4 doses, for alcançada a resolução do edema com base na espessura do subcampo central (CST) da mácula, medida pela tomografia de coerência óptica, então o intervalo de dosagem pode ser modificado por extensões de incrementos ou reduções de intervalo de até 4 semanas. de incrementos de intervalo de até 8 semanas com base em CST e avaliações de acuidade visual até a semana 52; ou 2) uma dose de 6 mg de VABYSMO pode ser administrada a cada 4 semanas durante as primeiras 6 doses, seguida por uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em intervalos de 8 semanas (2 meses) durante as próximas 28 semanas. Embora a eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de doses a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses. Os pacientes devem ser avaliados regularmente.


Estudos clínicos


O faricimabe tem sido submetido a vários ensaios clínicos para avaliar a sua segurança e eficácia. BOULEVARD e STAIRWAY são ensaios clínicos de fase II de faricimabe para edema macular diabético (EMD) e degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRIn), respectivamente. RHINE e YOSEMITE são ensaios de fase III de faricimabe em EMD. TENAYA e LUCERNE são ensaios de fase III de faricimabe na nAMD.


BOULEVARD é um ensaio multicêntrico de fase II, de 36 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo, de 229 pacientes sem tratamento prévio com EMD. Os pacientes foram randomizados em uma de três coortes: 6,0 mg de faricimabe, 1,5 mg de faricimabe ou 0,3 mg de ranibizumabe. Os pacientes foram tratados Q4W durante 20 semanas. Os desfechos primários foram medidos em 24 semanas e acompanhados até 36 semanas. A coorte de 6,0 mg de faricimabe demonstrou ganhos superiores de letras na acuidade visual, redução da espessura do subcampo central e melhora no escore de gravidade da retinopatia diabética (DRSS). As descobertas sugeriram um benefício no ganho visual e potencial para durabilidade prolongada da inibição simultânea de Ang-2 e VEGF-A em pacientes com EMD. 

STAIRWAY é um estudo multicêntrico de fase II, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupo paralelo, de 52 semanas, que avaliou 76 pacientes com nAMD em esquemas de dosagem Q12W ou Q16W após uma dose de ataque de quatro injeções mensais de faricimabe em comparação com ranibizumabe 0,5 mg Q4W. Faricimabe administrado Q12W ou Q16W após uma dose de ataque demonstrou melhora visual e anatômica comparável ao ranibizumabe Q4W.

YOSEMITE e RHINE são ensaios clínicos de fase III de faricimabe projetados de forma idêntica em pacientes virgens de tratamento e previamente tratados com anti-VEGF com edema macular diabético com envolvimento central. Os estudos compararam faricimabe Q8W após 6 doses iniciais de Q4W, intervalo de tratamento personalizado de faricimabe (PTI) após 4 doses iniciais de Q4W e aflibercept Q8W após 5 doses iniciais de Q4W. O PTI é baseado em tratar e estender e usa critérios pré-especificados de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e espessura de subcampo central (CST). O desfecho primário de eficácia é a alteração média no BCVA em relação ao valor basal, média ao longo das semanas 48, 52 e 56. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021. 

TENAYA e LUCERNE são estudos idênticos, de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por comparador ativo, de 112 semanas de faricimabe na DMRI neovascular. Os pacientes foram randomizados para receber faricimabe ou aflibercepte durante o período do estudo. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) em relação ao valor basal, em média ao longo das semanas 40, 44 e 48. Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes em regimes de faricimabe Q16W, Q12W e Q8W. , proporção de pacientes que obtiveram ≥15 ou ≥10 letras ETDRS desde o início do estudo e alterações desde o início do estudo nos resultados anatômicos. Os resultados de segurança incluíram incidência e gravidade de eventos adversos oculares e não oculares. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021. 

Reações adversas

Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.


==  Referências ==



1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page

2. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab

3. https://eyewiki.aao.org/Faricimab

4.  https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/