Editando Oclusão de ramo venoso da retina (ORVR)

==Ocusão de ramo vesnoso da retina (ORVR)==


==Entidade de Doença==

Entidade de Doença
A oclusão do ramo da veia retiniana é reconhecida pelos seguintes códigos pela nomenclatura da Classificação Internacional de Doenças (CID):

Códigos CID-10

    • H34.83 Oclusão de ramo da veia retiniana
    • H34.831 Oclusão de ramo da veia retiniana, olho direito
    • H34.832 Oclusão de ramo da veia retiniana, olho esquerdo
    • H34.833 Oclusão de ramo da veia retiniana, bilateral
    • H34.839 Oclusão de ramo da veia retiniana, olho não especificado


==Histórico==

O primeiro caso de ORVR foi descrito por Richard Liebreich em 1855. Liebreich era assistente de Helmoholtz em 1851 quando ele inventou o oftalmoscópio em Königsberg. Ele completou seus estudos médicos em Halle em 1853 e depois ingressou na Clínica von Graefe para se tornar seu assistente em 1854. Liebreich e von Graefe foram os primeiros a adotar o oftalmoscópio na prática clínica. Liebreich publicou os primeiros volumes do Archiv fur Ophthalmologie em 1854/1855 sobre os aspectos fundoscópicos normais e patológicos e correlacionou os achados oftalmoscópicos com a histologia. A descrição da oclusão do primeiro ramo da veia retiniana estava em um desses trabalhos. À medida que a clínica de von Graefe crescia e se tornava um centro de ensino de pós-graduação, Liebreich tornou-se o professor principal no Instituto von Graefe durante sua estadia em Berlim.[1]

==Doença==

A oclusão da veia retiniana (OVR) é o segundo distúrbio vascular retiniano mais comum após a retinopatia diabética. [2] As oclusões venosas retinianas são divididas em oclusões venosas retinianas centrais (OVCR) , hemi (OVHR) e de ramo (ORVR). ORVR é uma oclusão venosa em qualquer ramo da veia central da retina. As oclusões que ocorrem na parte proximal do tronco da veia central da retina resultam em uma OVHR, que é considerada um subtipo de OVCR. A retina tem um suprimento sanguíneo duplo, com vasos retinianos suprindo a retina interna e vasos da coróide suprindo a retina externa estendendo-se da parte externa da camada nuclear interna.

==Classificação== 

A ORVR é classificada de acordo com a localização anatômica em maior ou macular. ORVR refere-se à oclusão de uma veia retiniana que drena um dos quadrantes. O ORVR macular refere-se à oclusão de uma vênula dentro da mácula. A incidência de ORVR é mais comum no quadrante superotemporal (58,1-66%), seguido do quadrante inferotemporal (29%) e menos comum nos quadrantes nasais (12,9%). [3] [4] A ORVR macular envolve a região macular superior em 81% dos casos e a região macular inferior em 19% dos casos. [5]  Acredita-se que o aumento da incidência no quadrante superotemporal se deva ao aumento dos cruzamentos arteriovenosos nesse quadrante. A ORVR é ainda classificada em perfundida (não isquêmica) ou não-perfundida (isquêmica). A ORVR isquêmica é definida área abrangendo como > 5 diâmetros de disco (DD) sem perfusão na angiografia com fluoresceína (AF). [6] [7]

==Epidemiologia==

A ORVR é a OVR mais comum, com incidência de 0,44% a 1,6%. [4] [8] Uma meta-análise concluída em 2010 por Rogers et al combinou dados de 11 estudos dos Estados Unidos, Europa, Ásia e Austrália com 49.869 indivíduos e descobriu que a prevalência estimada de qualquer OVR foi de 0,52%, ORVR foi 0,442% e OVCR foi de 0,08%. Houve associação de maior prevalência com raça, mas não com sexo. No geral, a prevalência de qualquer OVR e ORVR em ordem crescente por etnia foi: brancos, negros, asiáticos e hispânicos. (A prevalência de ORVR foi de 0,282% em brancos, 0,353% em negros, 0,498% em asiáticos e 0,598% em hispânicos.) [8] Cinco a dez por cento de ORVRs são bilaterais.

==Fatores de risco==

A ORVR tem muitos fatores de risco oftálmicos e sistêmicos conhecidos, incluindo idade, hipertensão, hiperlipidemia, hipertensão ocular e glaucoma. [9] [10] A incidência de ORVR aumenta com a idade, com uma prevalência de 0,157 por 100 em 40-49 anos, 0,458 por 100 em 50-59 anos, 1,11 por 100 em 60-69 anos e 1,276 por 100 em 70-79 anos. [8]
Após o ajuste para a idade, o Beaver Dam Eye Study mostrou que a OVR estava associada a hipertensão, pressão sistólica e diastólica elevada, pressão de pulso, perfusão ocular, estreitamento arteriolar focal e entrecruzamentos patológicos arteriovenosos. Depois de controlar o estado de hipertensão, os emntrecruzmentos arteriovenosos patológicos e o estreitamento arteriolar focal permaneceram como fatores independentes associados à OVR. [4]
Uma grande meta-análise por O'Mahoney et al, mostrou uma associação significativa de hipertensão e hiperlipidemia com ORVR. No entanto, não houve associação de diabetes mellitus com ORVR (ao contrário da associação encontrada com OVCR no mesmo estudo). [9] [11] Outros fatores significativamente associados à ORVR são o glaucoma e o índice de massa corporal (IMC). [9] [12] A ORVR é incomum em pacientes com menos de 50 anos e há uma associação significativa com o IMC nesses pacientes. [13]
Vários estudos de meta-análise examinaram a prevalência e associação de fatores de risco trombofílicos e ORVR. As únicas associações significativas são hiperhomocisteinemia e anticorpos anticardiolipina com ORVR. No entanto, permanece a controvérsia sobre a associação com mutação do gene MTHFR, mutação do fator V de Leiden, deficiência de proteína C e S, mutação do gene da protrombina ou deficiência de antitrombina. Anticorpos anticardiolipina podem ser encontrados na síndrome antifosfolípide, lúpus eritematoso sistêmico e doença de Behçet. [12] [14] [15]

==Resumo dos fatores de risco:==

    • Aumento da idade
    • Hipertensão ocular/glaucoma
    • Hipertensão
    • Hiperlipidemia
    • Índice de massa corporal
    • Hiper-homocisteinemia
    • Anticorpos anti-cardiolipina

==Patogênese==

A patogênese da ORVR é de origem multifatorial e não está completamente definida. Os possíveis mecanismos incluem uma combinação de compressão mecânica, alterações degenerativas nas paredes dos vasos e/ou fatores de hipercoagulabilidade. Acredita-se que as alterações arterioscleróticas (especificamente o cruzamento arteriovenoso) resultem na oclusão venular por meio de lesão das células endoteliais e trombose. Outra hipótese é que a arteriosclerose resulta em insuficiência arteriolar levando a ORVR.
A associação entre ORVR e cruzamentos arteriovenosos foi estabelecida em vários estudos. Em quase todos os casos de ORVR (97,6-100%) [16] [17] [18] a artéria de parede espessa é encontrada anterior à veia de parede fina. A artéria e a veia também compartilham uma bainha adventícia comum nesses cruzamentos, o que contribui para a predisposição da oclusão venosa nesses cruzamentos. A esclerose arteriolar aumenta a rigidez da artéria e fornece suporte adicional para a base mecânica da ORVR nos cruzamentos arteriovenosos. [16] [19] A compressão mecânica da veia pela artéria rígida resulta em fluxo sanguíneo turbulento nas travessias arteriovenosas, resultando em média íntima venosa e dano endotelial que leva à oclusão da veia. [3][20] A tríade de Virchow [21] consiste em 3 fatores importantes para a trombose vascular -- hipercoagulabilidade, fluxo sanguíneo anormal e lesão endotelial.
Em estudos histológicos de ORVR, o endotélio e a média íntima são encontrados espessados e alterados nos cruzamentos arteriovenosos, sem trombo sanguíneo obliterando o lúmen venoso no cruzamento arteriovenoso, o que sugere que a compressão é um fator importante na patogênese da ORVR. Estudos histológicos post-mortem e pós-enucleação de ORVR crônica mostraram o espessamento do tecido adventício comum da artéria e veia nos cruzamentos arteriovenosos. [22]


O edema macular é a principal causa de perda de visão na ORVR. Acredita-se que a patogênese do edema macular seja resultado de múltiplas cascatas inflamatórias. A análise de amostras vítreas de pacientes com ORVR estabeleceu uma associação com níveis aumentados de VEGF, IL-6, IL-8 e proteína quimioatraente de monócitos-1 em comparação aos controles. [24] [25] [26] O excesso de VEGF é produzido a partir de células epiteliais da retina, células endoteliais e células de Müller no cenário de ORVR, resultando em permeabilidade vascular e contribuindo para o edema macular. [27]

==Causa de declínio visual em ORVR==
  
    • Edema macular
    • Isquemia macular
    • Hemorragia sobre a fóvea
    • Hemorragia vítrea por neovascularização da retina ou do disco óptico
    • Membrana epirretiniana/tração vitreomacular
    • Descolamento de retina tracional/descolamento de retina tracional e regmatogênico combinado/descolamento de retina regmatogênico

=Tratamento=

O tratamento para ORVR é direcionado para as complicações que causam perda de visão, incluindo edema macular, isquemia macular e neovascularização. Os fatores de risco sistêmicos devem ser otimizados em consulta com o médico de cuidados primários. A anticoagulação não tem benefício comprovado no tratamento da ORVR associada a uma coagulopatia. [31]

==Fotocoagulação a Laser==

Antes do advento dos agentes anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), a fotocoagulação a laser era considerada o padrão-ouro para o tratamento de ORVR com edema macular ou neovascularização retiniana, conforme estabelecido pelo Grupo BVOS. [6] [7] A fotocoagulação pode ser considerada em pacientes com edema macular perfundido com AV ≤ 20/40 sem melhora na acuidade visual por pelo menos 3 meses. Antes da aplicação da fotocoagulação a laser, um FA da mácula é obtido para delinear a área afetada de não perfusão capilar e fonte de vazamento, bem como determinar se a perda visual é devida a edema macular ou isquemia com zona avascular foveal aumentada.
Os parâmetros recomendados para laser de grade incluem duração de 0,1 segundos, tamanho do ponto de 100 µm de diâmetro e potência para produzir uma queimadura branca média. A AF pode ser repetida em 2-4 meses para avaliar a necessidade de laser adicional e resolução do edema macular. A fotocoagulação a laser é aplicada em um padrão de grade ao longo de uma área de vazamento, mas não envolvendo a borda da zona livre de capilares ou além das principais arcadas vasculares perifericamente.
Acredita-se que o mecanismo de ação da fotocoagulação a laser no edema macular seja a destruição dos leitos capilares próximos, reduzindo o aporte de sangue arterial e permitindo que os capilares remanescentes drenem para leitos capilares intactos e menos congestionados.
A fotocoagulação a laser também é usada para prevenir a hemorragia vítrea. De acordo com os resultados do Grupo BVOS, os pacientes com ORVR e > 5 diâmetros de disco de não perfusão capilar retiniana devem ser submetidos à fotocoagulação a laser de dispersão somente após o desenvolvimento da neovascularização. Os dados do BVOS mostraram que a fotocoagulação por dispersão após o desenvolvimento da neovascularização é tão eficaz quanto realizá-la antes do desenvolvimento da neovascularização na prevenção da hemorragia vítrea.
Os parâmetros recomendados para laser de dispersão incluem duração de 0,1-0,2 segundos, tamanho do ponto de diâmetro de 200-500 µm e potência para produzir uma queimadura branca média. O laser de dispersão é aplicado na área de não perfusão capilar conforme definido por FA, com o laser aplicado perifericamente pelo menos até o equador e não mais próximo do que dois diâmetros de disco do centro da fóvea.

==Tratamento com esteróides==

Os corticosteróides demonstraram ser eficazes no tratamento do edema macular na ORVR. [32] No entanto, os corticosteróides intraoculares têm efeitos colaterais significativos, incluindo progressão da formação de catarata e elevação da pressão intraocular. O estudo SCORE-BRVO é o maior estudo que avaliou a segurança e a eficácia da triancinolona intravítrea em comparação com o grid laser no tratamento do edema macular. [33]  Aos 12 meses, o estudo concluiu que não há diferença na acuidade visual adquirida entre os dois grupos de triancinolona e o grupo de grid laser. Houve formação significativa de catarata e elevação da pressão intraocular nos grupos de triancinolona intravítrea. No entanto, os resultados de três anos mostraram um aumento significativo na visão no grupo de laser em comparação com os grupos de triancinolona intravítrea. A partir dos resultados deste estudo, a triancinolona intravítrea não é recomendada como terapia de primeira linha para edema macular devido a ORVR. É utilizado como adjuvante do laser ou agentes anti-VEGF ou como agente de segunda linha.

Ozurdex, um implante de dexametasona, foi avaliado no estudo de GENEBRA para edema macular em OVCR e ORVR. O implante é injetado usando um injetor personalizado de calibre 22 e libera dexametasona gradualmente ao longo de vários meses (1-3 meses), com pico de resposta em 60 dias. O estudo constatou que o grupo de implante Ozurdex teve uma porcentagem maior de pacientes ganhando ≥15 letras no período de 90 dias em comparação com o grupo placebo e também uma porcentagem menor de pacientes perdendo ≥15 letras. No entanto, o estudo é limitado pelo uso de placebo em vez do tratamento a laser no grupo controle, particularmente para olhos ORVR, nos quais o laser demonstrou ser benéfico anetriormente. [34]

==Agentes anti-fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)==

Em pacientes com ORVR, a isquemia retiniana resulta em secreção elevada de VEGF, levando ao aumento da permeabilidade vascular e vasodilatação. [25] [26] [27] Existem vários agentes anti-VEGF disponíveis para tratar edema macular decorrente de OVR, incluindo ranibizumabe (Lucentis), bevacizumabe (Avastin) e aflibercept (Eylea).

Tanto o ranibizumab quanto o aflibercept são aprovados pela FDA para o tratamento de edema macular após RVO. O ranibizumabe é um fragmento de anticorpo monoclonal humanizado recombinante (Fab) que se liga a todas as isoformas do VEGF-A com maior afinidade do que o bevacizumabe. O bevacizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado de comprimento total que se liga a todas as isoformas do VEGF-A e é usado off-label no olho. O aflibercept (VEGF-trap) é uma proteína de fusão recombinante que consiste nos domínios extracelulares do receptor 1 e 2 do VEGF humano fundidos à porção Fc da IgG1 humana. O aflibercept se liga a todas as formas de VEGF-A com maior afinidade que o bevacizumabe e o ranibizumabe e também tem como alvo o VEGF-B e o fator de crescimento placentário (PlGF). [35]

==Tratamento Cirúrgico==

==Sheatotomia==

A maioria das obstruções venosas na OVR ocorre em um cruzamento arteriovenoso. Em estudos histopatológicos em ORVR, artérias e veias compartilham uma bainha adventícia comum. O primeiro relato de caso de vitrectomia pars plana combinada com sheatotomia para ORVR foi feito por Osterloh et al. O paciente melhorou de 20/200 para 20/25+ em um período de oito meses. [44] Desde então, várias séries de casos avaliaram as opções de tratamento cirúrgico para OVR.
Mester et al publicaram uma série de casos de 43 pacientes com edema macular devido a ORVR tratados com descompressão arteriovenosa e hemodiluição isovolêmica em comparação com 25 pacientes submetidos à hemodiluição isovolêmica somente após 6 semanas. Dezesseis dos 43 pacientes também foram submetidos à remoção da membrana limitante interna na área macular, além da dissecção arteriovenosa. Em 6 semanas, a média de BCVA melhorou em 0,19 logMAR (10 letras) no grupo de descompressão arteriovenosa em comparação com nenhuma alteração na média de BCVA no grupo de hemodiluição isovolêmica. [45]
Muqit et al publicaram um estudo sobre os resultados visuais prospectivos de longo prazo da bainha arteriovenosa com ou sem triancinolona intravítrea. O estudo incluiu 8 pacientes, dos quais 3 receberam triancinolona intravítrea. O acompanhamento médio foi de 34,5 meses sem melhora geral na BCVA; entretanto, houve melhora da perfusão vascular. [46]
A literatura publicada é inconclusiva sobre os benefícios do manejo cirúrgico do edema macular devido à ORVR. Outro possível mecanismo para melhorias na acuidade visual foi hipotetizado como relacionado ao aumento da oxigenação da mácula após a vitrectomia. No geral, essa modalidade permanece controversa e caiu em desuso como método de tratamento pela maioria dos cirurgiões de retina.

==Vitrectomia==

Nos casos em que ocorrem complicações neovasculares, como hemorragia vítrea que não clareia, a vitrectomia pars plana pode ser considerada geralmente em combinação com endolaser intraoperatório para a porção não perfundida da retina afetada pela ORVR. Alguns cirurgiões de retina também consideram a vitrectomia pars plana com descamação da membrana limitante interna para o tratamento de edema macular recalcitrante associado a OVR, mas isso permanece controverso.


==Hemodiluição isovolêmica==


Chen et al publicaram os primeiros resultados da hemodiluição isovolêmica em pacientes com ORVR e diminuição da acuidade visual com hematócrito ≥35%. Os pacientes foram randomizados para tratamento com reposição de volume usando hidroxietilamido em comparação com pacientes não tratados. Após um ano de acompanhamento, a AV final foi de 20/40 no grupo tratado em comparação com 20/80 no grupo não tratado. [47]
Desde então, houve mais estudos avaliando vários agentes para hemodiluição mostrando uma melhora consistente da AV de 2 linhas. No entanto, existem muitas complicações sistêmicas relatadas devido à hemodiluição, incluindo dores de cabeça, dispneia de esforço, fadiga, trombose venosa profunda e hipotensão. Devido à invasividade sistêmica do tratamento e às muitas complicações sistêmicas, a hemodiluição isovolêmica geralmente não é aceita como tratamento para ORVR. [19]

==Acompanhamento médico==

As principais complicações que resultam em perda de visão em ORVR incluem edema macular, isquemia macular e neovascularização. O acompanhamento típico deve ser individualizado para monitorar o desenvolvimento dessas complicações. Após a apresentação inicial, o acompanhamento típico deve ser a cada 1-2 meses para monitorar o desenvolvimento de edema macular e/ou neovascularização. Se o edema macular se desenvolver, o tratamento com terapia anti-VEGF com ou sem laser deve ser iniciado e monitorado quanto à resolução. Uma vez resolvido ou estabilizado o edema, o intervalo de acompanhamento pode ser gradualmente estendido para três a seis meses ou mais para casos crônicos estáveis. Pacientes com ORVR não perfundidos (>5 diâmetros de disco) que não foram tratados com laser devem ser monitorados a cada três meses devido ao risco aumentado de neovascularização.

==Complicações==

A causa mais comum de diminuição da visão na OVR é o edema macular. Outras complicações incluem maculopatia isquêmica, neovascularização retiniana, formação de macroaneurismas, telangiectasia retiniana, descolamento retiniano e hemorragia vítrea.
O edema macular ocorre em 90% dos casos de ORVR. A redução do fluxo sanguíneo para a mácula resulta em aumento da regulação positiva de endotelina-1, citocinas inflamatórias e VEGF, o que resulta em aumento da permeabilidade endotelial levando a edema macular e exsudatos. O edema macular pode ser dividido em perfundido e não perfundido, com melhor prognóstico de acuidade visual com edema macular perfundido. [24] [48] [49]
A hemorragia vítrea ocorre em 3,9% dos casos de ORVR. [50] A não perfusão retiniana crônica resulta em níveis aumentados de VEGF, o que estimula a neovascularização. Hemorragias de disco são menos comuns em ORVR, mas foram observadas em pacientes com glaucoma de tensão normal com ORVR. [51] Glaucoma neovascular raramente ocorre em casos de ORVR. [52]
Descolamentos serosos da retina ocorrem em até 20% dos casos de ORVR e são mais comuns em casos de ORVR maiores do que em ORVR macular (45). [48] [53] Rupturas de retina ocorrem em 3% dos casos de OVR e descolamento retiniano regmatogênico ocorre em 1.3% dos casos de OVR. [54]

==Prognóstico==

ORVR tem um prognóstico visual geralmente bom, com 50-60% dos pacientes tendo uma acuidade visual final ≥20/40, mesmo sem tratamento. O curso natural da ORVR depende do tipo de oclusão, grau de não perfusão e desenvolvimento de colaterais. Indicadores de mau prognóstico são edema macular crônico, ORVR macular e NV resultando em HV. [5] [52] [55] [56]
Na OVR sintomática não tratada, a AV inicial varia de 20/40 a menos de 20/200. AV melhora em 1/3 a 3/4 dos pacientes em pelo menos 2 linhas. Em média, a AV melhora em 1 letra aos 3 meses para 15 letras aos 18 meses em olhos não tratados. Em pacientes que apresentam edema macular, em média, cerca de 18% resolvem sem tratamento em 4,5 meses e 41% resolvem em 7,5 meses. [57]
Pacientes com AV 20/200 ou melhor apresentam taxas mais altas de AV final ≥20/200 (33-83%), independentemente de receberem tratamento ou não. Olhos com AV inicial pior que 20/50 sem tratamento têm pior prognóstico com menor chance de AV final ≥20/200 (0-25%). Pacientes com AV inicial ≥20/50 sem tratamento têm melhor prognóstico com a maioria dos olhos com AV final ≥20/50 (56-90%). [19] No entanto, embora haja melhora na AV sem tratamento, a melhora significativa da acuidade visual além de 20/40 é incomum. [57]
Para esclarecer o prognóstico natural de ORVR sem tratamento, Hayreh et al revisaram 216 casos de ORVR (consistindo em ORVR maior e macular) que foram acompanhados por uma média de 3 anos. Após a resolução do edema macular, 76% dos olhos com ORVR maior e 58% dos olhos com ORVR macular apresentaram melhora ≥3 linhas no gráfico de Snellen. O tempo médio para a resolução da ORVR, consistindo na resolução tanto do edema macular quanto das hemorragias retinianas, é de 21 meses na ORVR maior e de 18 meses na ORVR macular. [57]
Na apresentação inicial, a OVR temporal maior apresenta AV ≥20/60 em 51% dos casos, sem diferença entre o envolvimento da arcada temporal superior ou inferior. No OVR macular, a AV inicial é ≥20/60 em 74% dos casos, sem diferença entre o OVR macular inferior e superior. Na OVR maior com AV inicial ≥20/60, 75% melhoram (ganho de 3 linhas no gráfico de Snellen) ou permanecem estáveis. Olhos com AV inicial ≤20/70, 69% melhoram em 3 linhas no gráfico de Snellen. [5]
O desenvolvimento de OVR em um olho aumenta o risco de OVR no outro olho para 7 a 10%. [6] [7] [52] [57] [58] O Beaver Dam Eye Study não mostrou associação de aumento de mortalidade por todas as causas ou morte por doença cardíaca isquêmica, após controle por idade, em indivíduos com ORVR. [4]

==Tratamento de ORVR no SUS==


O tratamento de ORVR está previsto e é padronizado segundo a Tabela SIGTAP como segue: 


Para edema macular:


Procedimento:	04.05.03.005-3 - INJEÇÃO INTRA-VITREO


Valores
Serviço Ambulatorial:	R$ 82,28	Serviço Hospitalar:	R$ 0,00
Total Ambulatorial:	R$ 82,28	Serviço Profissional:	R$ 0,00
Total Hospitalar:	R$ 0,00


Para neovasculatrização ou edema macular persistente:


Procedimento:	04.05.03.004-5 - FOTOCOAGULAÇÃO À LASER


Valores
Serviço Ambulatorial:	R$ 107,61	Serviço Hospitalar:	R$ 0,00
Total Ambulatorial:	R$ 107,61	Serviço Profissional:	R$ 0,00
Total Hospitalar:	R$ 0,00


Para hemorragia vítrea:


Procedimento:	04.05.03.014-2 - VITRECTOMIA POSTERIOR


Valores
Serviço Ambulatorial:	R$ 0,00	Serviço Hospitalar:	R$ 1.918,15
Total Ambulatorial:	R$ 0,00	Serviço Profissional:	R$ 749,14
Total Hospitalar:	R$ 2.667,29


Há outros tratamentos contemplados em outros itens (possíveis complicações).

==Referências==
  

1. Behrman S. Richard Liebreich, 1830-1917. First iconographer of the fundus oculi. Br J Ophthalmol. 1968 Apr; 52(4): 335–338. PMID: 4870488.

2. Jaulim A, Ahmed B, Khanam T, Chatziralli IP. Branch retinal vein occlusion: epidemiology, pathogenesis, risk factors, clinical features, diagnosis, and complications. An update of the literature. Retina.2013; 33(5):901–91. PMID: 23609064.

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