Mudanças entre as edições de "Novos medicamentos antiangiogênicos"

De ceos
Ir para: navegação, pesquisa
(→‎Brolucizumabe)
 
(2 revisões intermediárias por um outro usuário não estão sendo mostradas)
Linha 12: Linha 12:
  
 
Faricimabe
 
Faricimabe
−
 
−
 
−
Pegacetacoplan
 
−
 
−
 
−
Avancicaptad pegol
 
−
 
−
 
  
 
== Brolucizumabe ==  
 
== Brolucizumabe ==  
Linha 96: Linha 88:
  
 
Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.
 
Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.
−
 
−
 
−
==  Pegacetacoplan  ==
 
−
 
−
 
−
O pegcetacoplan intravítreo (Syfovre; Apellis Pharmaceuticals, Inc.) foi aprovado em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI). A atrofia geográfica é um estágio tardio da degeneração macular não neovascular relacionada à idade e afeta quase um milhão de pessoas nos Estados Unidos. A GA reduz significativamente a qualidade de vida de uma pessoa, dificultando a capacidade de ler, dirigir e reconhecer rostos, entre outras atividades visuais que exigem uma boa visão central. Antes de 2023, nenhum tratamento estava disponível para esta doença debilitante e os pacientes eram incentivados a evitar fatores de risco para progressão e eram direcionados a suplementos e comportamentos que reduzissem o desenvolvimento da doença avançada.Em fevereiro de 2023, a FDA aprovou o primeiro tratamento da classe para GA com a aprovação do pegcetacoplan (Syfovre), proporcionando esperança de que esta doença que causa cegueira poderia ser potencialmente retardada.
 
−
 
−
C3 é um componente central para as três vias de ativação do complemento: lectina clássica, alternativa e de ligação à manose. Cada uma dessas vias forma a C3 convertase, que catalisa a hidrólise de C3 em C3a e C3b, que então ativa a via comum da cascata do complemento. Uma vez ativado, há maior fagocitose de materiais estranhos e/ou danificados, inflamação e ativação do complexo de ataque à membrana (MAC).
 
−
 
−
A ativação e/ou degradação de C3 está associada a riscos crescentes de formas exsudativas e atróficas de DMRI. Acredita-se que os componentes das drusas, da lipofuscina e de outros produtos do estresse oxidativo desencadeiam a inflamação através da cascata do complemento e do inflamassoma NLRP3. Produtos de ativação do complemento, como C3a e C3b, são frequentemente encontrados em drusas de pacientes com DMRI e C3 também está elevado no plasma de pacientes com DMRI. Estudos descobriram que o MAC está elevado nos coriocapilares em olhos de pacientes com o alelo CFH de maior risco [6] . Há também maior ativação sistêmica do complemento em pacientes com DMRI em comparação com pacientes sem controle de DMRI. Como o C3 está envolvido com todas as três vias do complemento, a inibição de sua ativação pode ser um bom alvo para retardar a progressão do GA.
 
−
 
−
Pegcetacoplan é um peptídeo inibidor de C3 do complemento peguilado que inibe a C3 convertase, prevenindo a clivagem de C3 em C3a e C3b, que previnem uma resposta inflamatória e opsonização, respectivamente. C3b também suporta a enzima necessária para clivar C5 em C5a e C5b, que promovem a reação inflamatória e o complexo de ataque à membrana responsável pela destruição e morte celular. Portanto, suspeita-se que a inibição dos sistemas complemento ao nível de C3 seja terapeuticamente benéfica para controlar a GA.
 
−
 
−
Estudos clínicos
 
−
 
−
Os ensaios OAKS e DERBY descobriram que quando o pegcetacoplan foi administrado, houve uma redução na taxa de crescimento da lesão quando comparado ao grupo de administração simulada aos 24 meses. O estudo OAKS mostrou que no mês 24, a administração de pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA em comparação com a simulação em 22% e 19% em grupos de tratamento mensal e a cada dois meses, respectivamente. O estudo DERBY descobriu que no mês 24, pegcetacoplan reduz o crescimento da lesão GA quando comparado à administração simulada em 18% e 17% nos grupos mensais e a cada dois meses, respectivamente.
 
−
 
−
Em ambos os estudos, ao comparar o efeito do tratamento com pegcetacoplan entre os meses 12 a 18 e os meses 18 a 24, houve um efeito acelerado em comparação com a administração simulada. Isso pareceu ser mais devido à taxa de crescimento lenta das lesões nos grupos de tratamento e não ao aumento da taxa de crescimento das lesões no grupo simulado. O aumento do benefício terapêutico demonstrado ao longo de cada período sequencial de seis meses apoia a hipótese de que uma redução adicional na progressão da doença pode ocorrer com o tratamento a longo prazo. Sabe-se que a GA extrafoveal progride a um ritmo mais rápido do que as lesões que envolvem a fovea. No subgrupo extrafoveal, o tratamento com pegcetacoplan reduziu o crescimento da lesão em 26% e 21% no grupo mensal e a cada dois meses, respectivamente. Taxas mais baixas de benefício foram observadas no GA foveal. Pegcetacoplan não deve ser utilizado se houver infecções oculares ou perioculares, nem se houver inflamação intraocular ativa. Os efeitos adversos mais comuns incluem: hemorragia conjuntival, moscas volantes, neovascularização da coróide, dor e/ou desconforto ocular, deficiência visual, inflamação intraocular e aumento da pressão intraocular. Outros efeitos adversos menos comuns, mas graves, incluem: endoftalmite, neuropatia óptica isquêmica e descolamento de retina.
 
−
 
−
 
−
 
−
Existe alguma controvérsia sobre o uso deste novo medicamento. Em meados de 2023, existe um espectro de entusiasmo dentro da comunidade da retina, com alguns prestadores de cuidados de saúde não planeando usar a medicação e outros que consideram que este é um tratamento vital. Uma eficácia ligeiramente maior com o tratamento mensal é combinada com riscos mais elevados de CNV, ION e um aumento da carga de tratamento para os pacientes e suas famílias. Assim, embora se prove clinicamente benéfico, alguns prestadores argumentam que os riscos e desvantagens do tratamento mensal podem superar os benefícios. A medicação retarda a progressão da GA na FAF, mas ainda não está claro como isso se traduzirá na redução das taxas de perda de visão e no declínio da qualidade de vida. As análises das lesões extrafoveais e da sensibilidade perlesional apontam para um benefício funcional com o tratamento. Com base nesses resultados, alguns argumentam que a medicação não só melhora os resultados estruturais, mas também os resultados funcionais.
 
−
 
−
Numerosas circunstâncias clínicas e sociais serão levadas em consideração ao aconselhar os pacientes sobre o tratamento. Alguns deles incluem visão inicial, tamanho e distribuição das lesões GA, progressão documentada da doença, presença de fatores de risco para progressão, expectativa de vida, apoio social para fazer consultas clínicas frequentes, entusiasmo e tolerância à injeção.
 
−
 
−
Nos ensaios de fase 3 do OAKS que investigaram o Syfovre na GA, 31% dos pacientes no grupo mensal, 21% dos pacientes no grupo de meses alternados e 25% dos pacientes designados para grupos simulados interromperam o tratamento antes do mês 24. Taxas de abandono semelhantes foram observadas no ensaio DERBY. Normalmente, os ensaios clínicos apresentam taxas mais elevadas de retenção de pacientes do que no “mundo real” devido aos recursos adicionais que estão disponíveis nos ensaios clínicos para lembrar e ajudar os pacientes a marcar as suas consultas e devido à motivação dos pacientes. A elevada taxa de abandono do paciente está provavelmente relacionada com um regime de tratamento exigente numa população mais idosa, sem qualquer benefício perceptível do tratamento, apenas um abrandamento do declínio visual que não é imediatamente aparente para o paciente. Não seria surpreendente se taxas ainda mais altas de descontinuação do tratamento ocorressem na aplicação deste tratamento no mundo real. Tal como acontece com qualquer mudança significativa nas opções terapêuticas, aprenderemos mais sobre o tratamento, sua tolerabilidade e riscos. O estudo GALE fase 3 é um estudo de extensão que visa avaliar a segurança e eficácia a longo prazo da injeção de pegcetacoplan em pacientes com GA, bem como quaisquer alterações no tamanho das lesões de GA.
 
−
 
−
 
−
 
−
==  Avacincaptad pegol  ==
 
−
 
−
 
−
 
−
A solução intravítrea de Avacincaptad pegol (Izervay; Astellas Pharma Inc) foi aprovada em 2023 nos Estados Unidos como tratamento para atrofia geográfica (AG) secundária à degeneração macular relacionada à idade (DMRI).
 
−
 
−
 
−
Avacincaptad tem como alvo o fator C5 do complemento dentro do sistema complemento. A cascata do complemento desempenha um papel fundamental no sistema imunológico inato e é iniciada através das vias clássica (dependente de anticorpos), alternativa (independente de anticorpos) e das lectinas. Estas vias de ativação resultam na ativação do mesmo produto final, C3 convertase, que cliva o complemento C3, levando à geração do complemento C5 e à clivagem de C5 em C5a e C5b. Em última análise, C5a e C5b desempenham papéis importantes na morte celular.
 
−
 
−
O fator C5 do complemento está envolvido em processos inflamatórios na DMRI com base em estudos genéticos, estudos pré-clínicos, estudos clínicos e estudos imuno-histoquímicos. As concentrações plasmáticas de C3a, C5a e C5 foram elevadas em pacientes com DMRI em comparação com pacientes controle. Ao inibir a formação do complemento C5, supõe-se que a inflamação que leva ao GA diminua. Avacincaptad pegol é um aptâmero de RNA peguilado, que funciona como um anticorpo químico contra o complemento C5 e inibe a clivagem do complemento C5 em seus fragmentos (C5a e C5b). Como tal, o envolvimento do Avacincaptad pegol na inibição da cascata do complemento retarda a progressão da GA secundária à DMRI.
 
−
 
−
 
−
Estudos clínicos
 
−
 
−
 
−
O ensaio clínico GATHER 1 fase 2/3 com 286 pacientes e o ensaio clínico GATHER2 fase 3 com 447 pacientes investigaram a eficácia e segurança do Avacincaptad pegol. No GATHER1, os pacientes receberam 2 mg, 4 mg ou uma simulação a cada 4 semanas. No GATHER2, os pacientes receberam uma injeção simulada ou intravítrea de 2 mg de Avacincaptad pegol a cada 4 semanas.
 
−
 
−
 
−
Os resultados do GATHER2 mostraram que quando 2 mg intravítreos de Avacincaptad pegol e placebo foram administrados ao longo de 12 meses, a taxa de crescimento da GA reduziu 14,3% mais no grupo de Avacincaptad pegol em comparação com o grupo simulado usando análise de transformação de raiz quadrada. Durante a análise post-hoc do GATHER2 comparando as diferenças geográficas regionais entre os EUA e o resto do mundo, os pesquisadores observaram que os participantes dos EUA tiveram uma redução média de crescimento de 25,5% e uma lesão basal 13% menor em comparação com o resto do mundo . Uma possível razão para esta diferença é o estágio inicial da doença tratada nos EUA durante este estudo, com possivelmente um benefício maior no início do curso da doença.
 
−
 
−
Tal como acontece com qualquer tratamento na medicina, o prestador deve orientar os pacientes através dos riscos, benefícios e carga do tratamento da terapia. Devido à redução relativamente leve no crescimento da IG e às considerações de segurança, alguns pacientes e profissionais de saúde estão compreensivelmente hesitantes em prosseguir o tratamento agressivo com Avacincaptad. Outros estão entusiasmados com a possibilidade de retardar uma condição anteriormente intratável. Numerosos fatores impactam a tomada de decisão clínica para prosseguir o tratamento, incluindo a função visual basal do paciente, função cognitiva, objetivos de tratamento, expectativa de vida, apoio social, aversão ao risco, tolerabilidade à injeção e senso geral em relação ao tratamento. Com o tempo, os prestadores desenvolverão uma melhor compreensão de quais pacientes são mais adequados para este novo tratamento.
 
−
 
−
Avacincaptad pegol é um medicamento aprovado pela FDA para GA secundário à DMRI, uma condição anteriormente intratável. Ao longo de dois ensaios clínicos de fase 3, foi comprovado que retarda a taxa de crescimento das lesões GA, visando o fator de complemento C5. A redução na taxa de crescimento é limitada, pelo que os prestadores terão de ajudar a orientar os pacientes através dos riscos, benefícios, expectativas e encargos do tratamento ao decidirem prosseguir com o tratamento.
 
−
 
  
  
Linha 157: Linha 96:
 
1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page
 
1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page
  
−
2. https://eyewiki.aao.org/Pegcetacoplan
+
2. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab
−
 
 
−
3. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab
 
−
 
 
−
4. https://eyewiki.aao.org/Faricimab
 
  
−
5. https://eyewiki.org/Avacincaptad
+
3. https://eyewiki.aao.org/Faricimab
  
−
6. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/
+
4. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/

Edição atual tal como às 21h12min de 2 de janeiro de 2024

Novos medicamentos antiangiogênicos[editar]

O ano de 2023 evidenciou a introdução no mercado de novos tratamentos para doenças da retina. Ênfase será dada aos medicamentos


Brolucizumabe


Aflibercepte em alta dosagem - HD Eylia


Faricimabe

Brolucizumabe[editar]

Brolucizumabe (Beovu® ou Visqq®, fabricado pela Novartis) é um fragmento variável monoclonal humanizado de cadeia única (scFv) que se liga e inibe o fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A). VEGF é uma proteína sinalizadora que promove o crescimento de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. Brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única com peso molecular de 26 kD. Ao ligar-se ao VEGF, o brolucizumab inibe a ativação dos receptores VEGF, diminuindo a neovascularização no olho. O brolucizumabe foi aprovado pela FDA para o tratamento da Degeneração Macular relacionada à idade neovascular em 2019 e para Edema Macular Diabético em 2022.


O brolucizumabe é um fragmento variável de cadeia única, que é uma proteína de fusão das regiões variáveis ​​das regiões das cadeias pesada e leve das imunoglobulinas. Nos tecidos de forma mais rápida e uniforme. Por não possuir a região Fc, o brolucizumabe tem peso molecular de 26 kDa, permitindo uma dosagem molar mais elevada. O brolucizumab liga-se ao VEGF-A numa proporção de 2:1 e demonstrou ter uma maior afinidade de ligação às isoformas do VEGF-A do que o bevacizumab ou o ranibizumab. Foi demonstrado experimentalmente em primatas não humanos que se liga a todas as isoformas de VEGF-A e tem um KD de 28,4 pM para VEGF165. Foi demonstrado que inibe a ligação do VEGF 165 ao seu receptor VEGFR2 com um IC50 de 0,86 nM. Tem meia-vida de 3,0 dias nos compartimentos oculares e demonstrou penetrar facilmente no EPR e na coróide, embora tenha concentrações séricas mínimas (> 6.000 vezes menores que as concentrações vítreas).


Dados de ensaios clínicos


HAWK e HARRIER foram ensaios de fase 3, randomizados, duplo-cego, multicêntricos, com duração de dois anos, que avaliaram a segurança e a eficácia das injeções intravítreas de brolucizumabe para o tratamento da DMRI neovascular, em comparação com o aflibercept. Um total de 1.817 pacientes com neovascularização coroidal ativa não tratada devido à DMRI foram randomizados para receber brolucizumabe 3 mg (apenas HAWK), brolucizumabe 6 mg ou aflibercept 2 mg. O brolucizumabe foi administrado a cada 12 semanas após três doses de ataque mensais e foi ajustado para cada 8 semanas se a atividade da doença estivesse presente. O aflibercept foi administrado a cada 8 semanas após 3 doses de ataque mensais. O endpoint primário foi a alteração da linha de base na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) na semana 48. Os pacientes foram acompanhados por 96 semanas.

O brolucizumabe intravítreo é uma nova opção terapêutica para DMRI neovascular, juntamente com os tratamentos anti-VEGF anteriores, aflibercept, bevacizumabe e ranibizumabe. Como mencionado anteriormente, o brolucizumab é composto apenas pelo sítio de ligação ativa da imunoglobulina, os domínios variáveis ​​das cadeias leves e pesadas. Por ser um fragmento variável de cadeia única, possui massa molecular de 26 kDA. Em comparação, o ranibizumab é um fragmento Fab, que inclui o domínio variável e constante das cadeias leves e pesadas. Sua massa molecular é maior, 48 kDa, e foi demonstrado que se liga a múltiplas isoformas de VEGF-A. O bevacizumabe é ainda maior por ser um anticorpo completo, com massa molecular de 147 kDa. O aflibercept tem um mecanismo de ação único como um receptor chamariz solúvel que atua como uma armadilha de VEGF e se liga a ambos os lados do dímero de VEGF, evitando a ligação ao seu receptor. O aflibercept tem uma massa molecular de 97-115 kDa e demonstrou ligar-se a múltiplas isoformas de VEGF-A, bem como de VEGF-B e PlGF. O brolucizumabe tem a massa molar mais leve de qualquer tratamento atualmente disponível para o tratamento da DMRI neovascular. Uma massa molecular mais leve significa uma maior concentração de moléculas que são entregues ao tecido da retina. Além disso, acredita-se que moléculas menores penetrem mais efetivamente do tecido retiniano até a coroide.

Os estudos HAWK e HARRIER demonstraram a não inferioridade do brolucizumabe ao aflibercept em termos de resultados visuais no tratamento da DMRI neovascular, sem diferença significativa no ganho de BCVA na semana 48, que foi mantido até a semana 96. Além disso, o brolucizumabe apresentou resultados anatômicos superiores em comparação ao aflibercept. , resultando em menos olhos com líquido intra-retiniano (IRF), líquido sub-retiniano (SRF) ou líquido sub-EPR e uma redução aumentada na espessura do subcampo central (CST) na OCT. Com base nas recomendações da Sociedade Europeia de Especialistas em Retina (EURETINA), o líquido na OCT é um sinal de doença ativa e requer tratamento com um agente anti-VEGF. Outros estudos descobriram que o brolucizumabe traz benefícios em pacientes sem resolução do líquido sub-retiniano em resposta a tratamentos anti-VEGF anteriores. Foi demonstrado que o brolucizumabe resulta em reduções mais estáveis ​​da CST e aumento nas taxas de resolução de fluidos, indicando um benefício morfológico e estrutural. Esse aumento no controle de fluidos pode ser devido ao tamanho menor e ao aumento da concentração molecular, contribuindo para um aumento na duração da diminuição do IRF, SRF e fluido sub-EPR.

Os ensaios KITE e KESTRAL para EMD mostraram que na semana 52, brolucizumab 6 mg não foi inferior ao aflibercept na alteração média da BCVA desde o início (KESTREL: +9,2 letras vs +10,5 letras; KITE: +10,6 letras vs +9,4 letras; P < 0,001). Também mostrou que mais indivíduos atingiram CST <280 µm com cinco injeções iniciais a cada 5 semanas, seguidas de intervalos de 8 a 12 semanas.

Um benefício primário do brolucizumab reside no seu intervalo mais longo entre as injeções, permitindo uma menor carga de injeção para o paciente. O brolucizumabe é indicado para um intervalo de 8 a 12 semanas entre as injeções e pode ser útil para médicos que desejam que seus pacientes tenham um esquema de dosagem mais longo do que outros tratamentos anti-VEGF. O aflibercept tem um esquema de tratamento recomendado de três doses mensais seguidas de intervalos de 8 semanas, o ranibizumabe é recomendado com intervalos mensais ou um regime de tratamento e extensão, e o bevacizumabe é usado off-label como injeções mensais ou pré-renata 36,37 . Nos estudos HAWK e HARRIER foi demonstrado que o brolucizumabe mantém 55,6% e 51,0% dos pacientes no agendamento a cada 12 semanas, respectivamente, indicando um potencial para uma diminuição substancial na carga do paciente através de menos injeções por ano.

As taxas de efeitos adversos oculares são semelhantes entre brolucizumab e aflibercept, com exceção da inflamação intraocular. Como observado anteriormente, o brolucizumabe tem sido associado a um risco aumentado de eventos inflamatórios após 4-10% das injeções. A incidência de efeitos colaterais sistêmicos é semelhante nos quatro tratamentos, assim como o risco de eventos tromboembólicos arteriais.

Aflibercepte em alta dosagem[editar]

EYLEA HD (aflibercepte) injeção de 8 mg para o tratamento de pacientes com degeneração macular relacionada à idade úmida (DMRI), edema macular diabético (EMD) e retinopatia diabética (RD). A dose recomendada para EYLEA HD é de 8 mg (0,07 mL de solução de 114,3 mg/mL) a cada 4 semanas (mensalmente) durante os primeiros 3 meses em todas as indicações, seguida de 8 mg a cada 8 a 16 semanas (2 a 4 meses) em DMRI e EMD e a cada 8 a 12 semanas (2 a 3 meses) para RD.

A aprovação do FDA é baseada nos resultados de 48 semanas do PULSAR e do PHOTON – dois ensaios principais duplo-cegos e controlados por ativos que avaliam EYLEA HD em comparação com EYLEA (aflibercept) injeção 2 mg. Tanto o ensaio PULSAR em wAMD (N=1.009) quanto o ensaio PHOTON em DME (N=658) atingiram seu objetivo primário, com EYLEA HD demonstrando ganhos de visão não inferiores e clinicamente equivalentes em 48 semanas com dosagem de 12 e 16 semanas regimes após apenas 3 doses mensais iniciais, em comparação com um regime posológico de 8 semanas de EYLEA após doses mensais iniciais (3 no PULSAR e 5 no PHOTON). A grande maioria dos pacientes randomizados no início do estudo para regimes posológicos de 12 ou 16 semanas de EYLEA HD (após 3 doses mensais iniciais) foram capazes de manter esses intervalos posológicos durante 48 semanas.

As reações adversas mais comuns relatadas em pacientes tratados com EYLEA HD foram catarata, hemorragia conjuntival, aumento da pressão intraocular, desconforto ocular/dor ocular/irritação ocular, visão turva, moscas volantes vítreas, descolamento de vítreo, defeito no epitélio da córnea e hemorragia retiniana.

PULSAR em DMRI e PHOTON em EMD são ensaios principais duplamente mascarados e controlados por ativos que estão sendo conduzidos em vários centros em todo o mundo. Em ambos os ensaios, os pacientes foram randomizados em 3 grupos de tratamento para receber: EYLEA HD a cada 12 semanas, EYLEA HD a cada 16 semanas ou EYLEA a cada 8 semanas. Os principais patrocinadores dos ensaios foram a Bayer para o PULSAR e a Regeneron para o PHOTON.

Os pacientes tratados com EYLEA HD em ambos os ensaios receberam 3 doses iniciais mensais, e os pacientes tratados com EYLEA receberam 3 doses iniciais no PULSAR e 5 no PHOTON. No primeiro ano, os pacientes dos grupos EYLEA HD poderiam ter seus intervalos de dosagem reduzidos para um intervalo a cada 8 semanas se fossem observados os critérios definidos pelo protocolo para progressão da doença. Os intervalos não puderam ser estendidos até o segundo ano do estudo. Os pacientes de todos os grupos EYLEA mantiveram um regime posológico fixo de 8 semanas durante toda a sua participação nos ensaios. Os resultados de um ano foram apresentados pela primeira vez noAcademia Americana de Oftalmologiareunião anual emSetembro de 2022. Os resultados principais de dois anos para PHOTON e PULSAR foram compartilhados em 2023.

Faricimabe[editar]

Faricimab-svoa (Vabysmo™, Genentech, San Francisco, CA) é um medicamento de mecanismo combinado com ligação simultânea e independente ao fator de crescimento endotelial vascular A (VEGF-A) e à angiopoietina-2 (Ang-2) que foi aprovado para o tratamento de edema macular diabético e degeneração macular relacionada à idade neovascular (úmida) (nAMD) pelo FDA em janeiro de 2022 (Food and Drug Administration, EUA).


O faricimabe tem um efeito inibitório tanto no VEGF-A quanto no Ang-2 e acredita-se que tenha um efeito mais duradouro do que os agentes anti-VEGF anteriores em ensaios clínicos. A terapia anti-VEGF tem sido utilizada no tratamento de doenças vasculares da retina, no entanto, a sua eficácia é limitada pelo papel do VEGF na patogénese. O efeito anti-VEGF-A inibe a proliferação endotelial, reduz a permeabilidade vascular e suprime a neovascularização.

A exploração de alvos alternativos revelou o papel da angiopoietina (Ang), cujas duas isoformas Ang-1 e Ang-2 se ligam aos receptores endoteliais da tirosina quinase (Tie-2) para regular a vasculogênese. Ang-1 é um agonista de Tie-2 com efeitos constitutivos de estabilização de vasos, mas Ang-2 é um antagonista que inibe sua fosforilação e demonstrou desempenhar um papel no vazamento vascular induzido por citocinas. Camundongos deficientes em Ang-2 (Ang-2 -/- ) até demonstram uma resposta vascular diminuída ao VEGF.

Acredita-se que o efeito anti-Ang 2 melhora a estabilidade vascular e dessensibiliza os vasos às ações do VEGF-A. A utilização de anticorpos monoclonais na terapia anti-VEGF apresentou uma oportunidade para atingir dois mediadores da doença vascular da retina com uma única molécula. Esses anticorpos biespecíficos podem ser desenvolvidos com CrossMAb (Roche, Basel, Suíça), uma tecnologia proprietária que permite dois domínios de ligação ao antígeno (Fab) diferentes no anticorpo. CrossMAb foi usado no desenvolvimento do faricimab, originalmente conhecido como RG7716.

Faricimabe é administrado por injeção intravítrea na dose de 6 mg de 0,05 mL de uma solução de 120 mg/mL. Para degeneração macular relacionada à idade neovascular, um regime é de 6 mg intravítreo a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses e, em seguida, a mesma dose 8 ou 12 semanas depois, dependendo dos achados da tomografia de coerência óptica e das avaliações de acuidade visual.

De acordo com o rótulo da FDA : 'A dose recomendada para VABYSMO é de 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrada por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 ± 7 dias, mensalmente) nas primeiras 4 doses, seguida por tomografia de coerência óptica e avaliações de acuidade visual 8 e 12 semanas depois para informar se deve administrar uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em um dos três regimes a seguir: 1) Semanas 28 e 44; 2) Semanas 24, 36 e 48; ou 3) Semanas 20, 28, 36 e 44. Embora eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de dosagem a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses . Os pacientes devem ser avaliados regularmente.

Para edema macular diabético (EMD), o faricimabe é injetado a cada 4 semanas nas primeiras 4 doses. Em seguida, um intervalo de tratamento personalizado semelhante ao tratamento e extensão pode ser implementado. O intervalo de dosagem pode então ser ajustado com base na resposta do edema macular medida por tomografia de coerência óptica. [6] Alternativamente, uma injeção intravítrea de 6 mg pode ser administrada a cada 4 semanas nas primeiras 6 doses, seguida por uma injeção a cada 8 semanas durante as 28 semanas seguintes.

Os detalhes da dosagem no DME são mencionados no rótulo da FDA como: 'VABYSMO é recomendado para ser dosado seguindo um destes dois regimes de dosagem: 1) 6 mg (0,05 mL de solução de 120 mg / mL) administrado por injeção intravítrea a cada 4 semanas (aproximadamente a cada 28 dias ± 7 dias, mensalmente) por pelo menos 4 doses. Se, após pelo menos 4 doses, for alcançada a resolução do edema com base na espessura do subcampo central (CST) da mácula, medida pela tomografia de coerência óptica, então o intervalo de dosagem pode ser modificado por extensões de incrementos ou reduções de intervalo de até 4 semanas. de incrementos de intervalo de até 8 semanas com base em CST e avaliações de acuidade visual até a semana 52; ou 2) uma dose de 6 mg de VABYSMO pode ser administrada a cada 4 semanas durante as primeiras 6 doses, seguida por uma dose de 6 mg por injeção intravítrea em intervalos de 8 semanas (2 meses) durante as próximas 28 semanas. Embora a eficácia adicional não tenha sido demonstrada na maioria dos pacientes quando VABYSMO foi administrado a cada 4 semanas em comparação com a cada 8 semanas, alguns pacientes podem precisar de doses a cada 4 semanas (mensalmente) após as primeiras 4 doses. Os pacientes devem ser avaliados regularmente.


Estudos clínicos


O faricimabe tem sido submetido a vários ensaios clínicos para avaliar a sua segurança e eficácia. BOULEVARD e STAIRWAY são ensaios clínicos de fase II de faricimabe para edema macular diabético (EMD) e degeneração macular neovascular relacionada à idade (DMRIn), respectivamente. RHINE e YOSEMITE são ensaios de fase III de faricimabe em EMD. TENAYA e LUCERNE são ensaios de fase III de faricimabe na nAMD.


BOULEVARD é um ensaio multicêntrico de fase II, de 36 semanas, duplo-cego, randomizado, controlado por comparador ativo, de 229 pacientes sem tratamento prévio com EMD. Os pacientes foram randomizados em uma de três coortes: 6,0 mg de faricimabe, 1,5 mg de faricimabe ou 0,3 mg de ranibizumabe. Os pacientes foram tratados Q4W durante 20 semanas. Os desfechos primários foram medidos em 24 semanas e acompanhados até 36 semanas. A coorte de 6,0 mg de faricimabe demonstrou ganhos superiores de letras na acuidade visual, redução da espessura do subcampo central e melhora no escore de gravidade da retinopatia diabética (DRSS). As descobertas sugeriram um benefício no ganho visual e potencial para durabilidade prolongada da inibição simultânea de Ang-2 e VEGF-A em pacientes com EMD.

STAIRWAY é um estudo multicêntrico de fase II, randomizado, controlado por comparador ativo, de grupo paralelo, de 52 semanas, que avaliou 76 pacientes com nAMD em esquemas de dosagem Q12W ou Q16W após uma dose de ataque de quatro injeções mensais de faricimabe em comparação com ranibizumabe 0,5 mg Q4W. Faricimabe administrado Q12W ou Q16W após uma dose de ataque demonstrou melhora visual e anatômica comparável ao ranibizumabe Q4W.

YOSEMITE e RHINE são ensaios clínicos de fase III de faricimabe projetados de forma idêntica em pacientes virgens de tratamento e previamente tratados com anti-VEGF com edema macular diabético com envolvimento central. Os estudos compararam faricimabe Q8W após 6 doses iniciais de Q4W, intervalo de tratamento personalizado de faricimabe (PTI) após 4 doses iniciais de Q4W e aflibercept Q8W após 5 doses iniciais de Q4W. O PTI é baseado em tratar e estender e usa critérios pré-especificados de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e espessura de subcampo central (CST). O desfecho primário de eficácia é a alteração média no BCVA em relação ao valor basal, média ao longo das semanas 48, 52 e 56. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

TENAYA e LUCERNE são estudos idênticos, de fase III, randomizados, duplo-cegos, controlados por comparador ativo, de 112 semanas de faricimabe na DMRI neovascular. Os pacientes foram randomizados para receber faricimabe ou aflibercepte durante o período do estudo. O desfecho primário de eficácia foi a alteração média na melhor acuidade visual corrigida (BCVA) em relação ao valor basal, em média ao longo das semanas 40, 44 e 48. Os desfechos secundários incluíram a proporção de pacientes em regimes de faricimabe Q16W, Q12W e Q8W. , proporção de pacientes que obtiveram ≥15 ou ≥10 letras ETDRS desde o início do estudo e alterações desde o início do estudo nos resultados anatômicos. Os resultados de segurança incluíram incidência e gravidade de eventos adversos oculares e não oculares. Os resultados de um ano foram apresentados no ARVO 2021.

Reações adversas

Como todas as injeções intravítreas de anti-VEGF, a injeção de faricimabe apresenta múltiplos riscos potenciais, incluindo hemorragia subconjuntival, hipersensibilidade, aumento da pressão intraocular, endoftalmite, descolamento de retina, hemorragia vítrea e eventos tromboembólicos. A potencial imunogenicidade do medicamento pode levar ao desenvolvimento de anticorpos anti-faricimab em cerca de 8-10% dos casos. Faltam estudos bem controlados em mulheres grávidas sobre o uso deste medicamento. O efeito deste medicamento na capacidade reprodutiva de humanos é desconhecido e é recomendada contracepção eficaz em mulheres com potencial reprodutivo que recebem este medicamento. A contracepção deve ser continuada pelo menos 3 meses após a última dose de faricimabe.


Referências[editar]

1. https://eyewiki.aao.org/Main_Page

2. https://eyewiki.aao.org/Brolucizumab

3. https://eyewiki.aao.org/Faricimab

4. https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/eylea-hd-aflibercept-injection-8-mg-approved-fda-treatment-wet/

Disponível em "https://ceos-stage.webservice.saude.sc.gov.br/index.php?title=Novos_medicamentos_antiangiogênicos&oldid=52356"