Fosfoetanolamina

Principais informações

A fosfoetanolamina (FEA) foi isolada em 1936, de tumores malignos bovinos, fornecendo a primeira comprovação da existência deste composto no estado livre na natureza. Após seus trabalhos, outros pesquisadores encontraram a FEA em intestinos de ratos e em tecidos cerebrais bovinos <ref> [Meneguelo, R. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação interunidades em Bioegenharia, Universidade de São Paulo, 2007.]</ref> Por estarem presentes em tecidos orgânicos, surgiu especial interesse científico nos compostos fosforilados, com o objetivo de se elucidar o papel bioquímico dessas substâncias. A FEA orgânica está presente no cérebro normal em grandes quantidades e sua concentração também se encontra aumentada em vários tipos de tumores. Por outro lado, estudos recentes indicam que muitas patologias de Sistema Nervoso Central e tumores inespecíficos têm causa provável na deficiência de FEA <ref> [Meneguelo, R. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação interunidades em Bioegenharia, Universidade de São Paulo, 2007.]</ref> Neste sentido foi desenvolvida a fosfoetanolamina sintética (produzida em laboratório) pelo docente Prof. Dr. Gilberto Orivaldo Chierice, Universidade de São Paulo – USP, que mostrou resultados promissores em estudos pré-clínicos (cultura de células e em animais). Segue para consulta os artigos publicados pelo pesquisador citado <ref>[Ferreira, A.K.; Meneguelo, R.; Marques, F.L.; Radin, A.; Filho, O.M.; Neto, S.C.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Synthetic phosphoethanolamine a precursor of membrane phospholipids reduce tumor growth in mice bearing melanoma B16-F10 and in vitro induce apoptosis and arrest in G2/M phase. Biomed Pharmacother, 66(7), 541-8, 2012a.]</ref>; <ref>[ Ferreira, A.K.; Meneguelo, R.; Pereira, A.; Mendonça Filho, O.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Anticancer effects of synthetic phosphoethanolamine on Ehrlich ascites tumor: an experimental study. Anticancer Res, 32(1), 95-104, 2012b. ]</ref>; <ref> [Ferreira, A.K.; Santana-Lemos, B.A.; Rego, E.M.; Filho, O.M.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Synthetic phosphoethanolamine has in vitro and in vivo anti-leukemia effects. Br J Cancer, 26; 109(11), 2819-28, 2013a. ]</ref>; <ref> [Ferreira, A.K.; Meneguelo, R.; Pereira, A.; Filho, O.M.; Chierice, G.O.; Maria, D.A. Synthetic phosphoethanolamine induces cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MCF-7 cells through the mitochondrial pathway. Biomed Pharmacother, 67(6):481-7, 2013b.] </ref>; <ref> [ Ferreira, A.K.; Freitas, V.M.; Levy, D.; Ruiz, J.L.; Bydlowski, S.P.; Rici, R.E.; Filho, O.M.; Chierice, G.O.; Maria D.A. Anti-angiogenic and anti-metastatic activity of synthetic phosphoethanolamine. PLoS One, 8(3), 2013c. ]</ref> Segundo o Instituto de Química de São Carlos (IQSC) - Universidade de São Paulo (USP) (IQSC-USP), os estudos foram independentes e envolveram a metodologia de síntese da substância e contaram com a participação de outras pessoas, inclusive pessoas que não teriam vínculo com a USP. A maioria dos estudos publicados na literatura são do grupo do pesquisador citado, os quais mostram resultados satisfatórios em modelo experimental de melanoma, com expressiva diminuição de metastáses <ref> [Meneguelo, R. Efeitos antiproliferativos e apoptóticos da fosfoetanolamina sintética no modelo melanoma B16F10. Dissertação de Mestrado. Programa de Pós-Graduação interunidades em Bioegenharia, Universidade de São Paulo, 2007.]</ref>. Porém, nenhum Estudo-Clínico foi iniciado, uma vez que a molécula ainda não preenche requisitos para iniciar a Fase Clínica (com humanos). Segundo nota da página do Instituto de Química de São Carlos, chegou ao conhecimento do IQSC que algumas pessoas tiveram acesso à fosfoetanolamina produzida pelo citado docente (e por ele doada, em ato oriundo de decisão pessoal) e a utilizaram para fins medicamentosos. O IQSC ressalta não dispor de dados sobre a eficácia da fosfoetanolamina sintética no tratamento dos diferentes tipos de câncer em seres humanos, até porque, segundo declaração dos mesmos, não teriam conhecimento da existência de controle clínico das pessoas que consumiram a substância – e não dispunham de médico para orientar e prescrever a utilização da referida substância <ref> [USP, 2015, http://www5.iqsc.usp.br/esclarecimentos-a-sociedade/) Acesso em 09/11/2015.]</ref>

Perspectivas de evolução de uma molécula até um fármaco

A descoberta de novas moléculas candidatas a novos fármacos compreende uma cadeia estensa e complexa que para ser bem sucedida necessita de estar bem articulada <ref> [Gonçalves, A.J. (2011). Dissertação de Mestrado. O Circuito do Medicamento: Da Molécula à Farmácia. Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas. Universidade de João Pessoa]</ref>. Este percurso envolve a aplicação de técnicas e metodologias modernas cuja produtividade é questionada com base na relação inversa existente entre os investimentos em Investigação e Desenvolvimento <ref>[Lima, L. (2007). Modern Medicinal Chemistry : challenges and Brazilian contribuition. Revista Química Nova, 30(6), 1456-1468] </ref>. A taxa de sucesso destas novas moléculas, desde a etapa de descoberta até ao estágio de desenvolvimento pré-clínico, pode variar de 1 a cada 100 ou 1 a cada 5000 compostos, ou seja, apenas 1 de cada 100 ou 1 de cada 5000 moléculas, seguirão para os estudos clínicos. Das solicitações para uma nova medicação experimental (Investigational New Drug Application-IND) o sucesso estimado varia de 13% para Fase I de ensaios clínicos, 40% para Fase II e 80% para Fase III. Ou seja, a cada 2.500 moléculas candidatas a fase pré-clínicas, apenas 1 chegará a fase final de medicamento. Podemos então concluir que se trata de um processo de baixo índice de sucesso <ref>[Lima, L. (2007). Modern Medicinal Chemistry : challenges and Brazilian contribuition. Revista Química Nova, 30(6), 1456-1468] </ref>.

Considerações da Academia Brasileira de Ciências

A Academia Brasileira de Ciências se manifestou sobre o uso da Fosfoetanolamina sintética para tratamento de Câncer e alertou que a maioria das etapas descritas e indispensáveis necessárias para que a molécula se torne um medicamento com provas cientificas de eficácia e segurança não foram conduzidas. Após uma busca em bancos de dados de conteúdo científico internacionalmente aceitos, concluiram que: i) Não há garantia da segurança da produção e estabilidade química entre os vários lotes; ii) Não há evidências disponíveis que demonstrem a segurança (toxicologia) e a eficácia da molécula em estudos pré- clínicos; iii) Não existem estudos clínicos demonstrando detalhes da farmacocinética da substância (que define a frequência que a mesma deverá ser utilizada em seres humanos). Consideram que tais estudos clínicos só podem ser realizados após a conclusão dos estudos não clínicos; iv) Não existem estudos clínicos demonstrando a segurança toxicológica do uso da molécula em seres humanos; v) Não existem estudos clínicos demonstrando a eficácia da molécula e, em especial, a eficácia comparativa da molécula em relação a outros tratamentos já existentes; vi) Finalmente, não há o desenvolvimento da molécula para uma doença específica para a qual não existe tratamento; não há justificativa para o desenvolvimento acelerado da mesma, em especial tendo em vista a ausência de estudos de segurança pré-clínica e clínica. Concluiram, portanto, tratar de uma molécula em fase ainda muito preliminar de desenvolvimento, distante de poder ser recomendada para uso como medicamento em seres humanos. Recomendam que a fosfoetanolamina sintética não seja utilizada em seres humanos até que estudos científicos pré-clínicos e clínicos sejam conduzidos para avaliar sua segurança e eficácia, como é exigido por todas as agências reguladoras internacionais, incluindo a ANVISA <ref>[texto completo disponível em: http://www.abc.org.br/IMG/pdf/doc-6715.pdf. Acesso em 13/11/2015)]</ref>

Considerações do Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (MCTI)

Em 29/10/2015 foi publicada a Portaria GM nº 1767 que institui o Grupo de Trabalho para apoiar as etapas necessárias ao desenvolvimento clínico da fosfoetanolamina. Este Grupo de trabalho (GT) é formado por representantes do Ministério da Saúde (MS), do Instituto Nacional do Câncer (INCA), da Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz), da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), e do grupo de pesquisadores responsável pelo depósito de pedido de patente da fosfoetanolamina no Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI). Conforme previsto na Portaria, o GT pode convidar representantes de órgãos e entidades, além de especialistas nos assuntos relacionados ao tema. Desta forma, MCTI foi incluído ao Grupo, além do CNPq e de laboratórios de pesquisa que receberam financiamento de órgãos federais.

Paralelamente, o MCTI, integrante deste GT, mobilizou um grupo de pesquisadores no intuito de avaliar a segurança e eficácia da fosfoetanolamina por meio de análise química, pré-clínica e clínica (fase I), prevendo investimento de até 10 milhões de reais, liberados por meio do CNPq, para custear as etapas iniciais das pesquisas. A iniciativa do MCTI visa estudar duas fosfoetanolaminas sintéticas: a primeira, sintetizada pelo grupo de pesquisa de São Carlos- USP, e a segunda a ser sintetizada dentro das Boas Práticas de Fabricação, mas utilizando a mesma rota utilizada pelo grupo de São Carlos, a cargo do Professor Eliezer Barreiros do Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias (LASSBio) da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ).

Do investimento previsto pelo MCTI, a ser disponibilizado em três anos, R$2.000.000,00 (dois milhões) já foram repassados aos laboratórios (CIEnP, o LASSBio/UFRJ e NPDM/UFC) envolvidos na execução das etapas de síntese e caracterização da fosfoetanolamina, nos estudos não clínicos (pré-clínicos) e na etapa inicial dos estudos clínicos (fase I). Desde a publicação da referida Portaria e da instituição do GT, cinco reuniões foram realizadas a fim de discutir as possibilidades de apoio no desenvolvimento das pesquisas necessárias e de elaborar um plano de ação envolvendo a síntese, os estudos pré-clínicos e os ensaios clínicos da fosfoetanolamina. As atividades a serem desenvolvidas pelo GT serão acompanhadas pela sociedade civil, por meio de entidades científicas tais como a Academia Brasileira de Ciências e a Sociedade Brasileira para o Progresso da Ciência, além de representantes do Congresso Nacional, em cumprimento à decisão tomada pelo plenário na Reunião Deliberativa Ordinária realizada em 18 de novembro de 2015, quando da aprovação do Requerimento nº 254/2015 de autoria dos Deputados Arlindo Chinaglia – PT/SP, Odorico Monteiro – PT/CE e outros deputados. O plano de ação contido neste relatório de atividades descreve os testes que serão realizados para a determinação da segurança e eficácia, conforme acordado entre os Ministérios da Saúde e da Ciência, Tecnologia e Inovação. Ressalta-se que esses testes, embora sejam inerentes ao desenvolvimento de um medicamento experimental, não serão realizados com o objetivo de registrar o referido produto, e sim para avaliar cientificamente a qualidade da fosfoetanolamina utilizada pela população, sua segurança (testes pré-clínicos e clínico de fase I) e eficácia (prova de conceito em animais). <ref>Site MCTI Acesso em 30/03/2016</ref>

O primeiro relatório deste Grupo de Trabalho foi emitido em 22 de dezembro de 2015. Relatório de Atividades do Grupo de Trabalho sobre a Fosfoetanolamina

Em março de 2016 o MCTI disponibilizou um Resumo Executivo com os Relatórios da Fosfoetanolamina analisados até o momento. De acordo com os relatórios encaminhados foi possível observar:

• Identificação, caracterização e síntese dos componentes das cápsulas de fosfoetanolamina;
• Avaliação do potencial citotóxico in vitro da fosfoetanolamina sintética e da fosfoetanolamina sintética nanoencapsulada;
• Avaliação da genotoxicidade da fosfoetanolamina - teste de mutação reversa em Salmonella typhimurium;
• Avaliação da máxima dose tolerada e seleção de doses da fosfoetanolamina sintética, produzida pelo IQSC-USP em roedores;

Os testes podem ser consultados diretamente no Site do MCTI - Fosfoetanolamina

Informações do Instituto de Química de São Carlos (IQSC)

Na página da Web do Instituto de Química de São Carlos (IQSC) - Informações sobre a Fosfoetanolamina constam os seguintes tópicos:

• STF suspende o fornecimento de fosfoetanolamina:<ref>[ disponível em http://www5.iqsc.usp.br/informacoes-sobre-a-fosfoetanolamina/. Acesso em 26/04/2016]</ref>

- O presidente do Supremo Tribunal Federal (STF), ministro Ricardo Lewandowski, autorizou a USP a suspender o fornecimento da fosfoetanolamina. A decisão foi anunciada no dia 5 de abril.

- Decisão em http://www5.iqsc.usp.br/files/2015/11/Decisão-Min.-Ricardo-Lewandowski-STA-828.pdf

• Comunicado

- O Instituto de Química de São Carlos da USP não está selecionando e não participa do processo de seleção de candidatos para os testes com a Fosfoetanolamina. - O IQSC não tem informações sobre qualquer processo de seleção que esteja sendo realizado por outra instituição.

Referências

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