Retinose pigmentar

CID 10: H35.5

Doença

A retinite pigmentosa (RP) é um grupo clínica e geneticamente heterogêneo de doenças hereditárias da retina, caracterizadas por disfunção progressiva difusa de fotorreceptores predominantemente bastonetes, com subsequente degeneração dos fotorreceptores cone e do epitélio pigmentar da retina (EPR). A deficiência visual geralmente se manifesta como cegueira noturna e perda progressiva do campo visual. Sua prevalência é de 1:3.000 a 1:5.000. [1] A FRy pode ser observada isoladamente (FRy típico) ou em associação com doença sistêmica. Este artigo concentra-se na RP típica com uma breve menção aos tipos raros, mas tratáveis, de RP.

Etiologia

O termo retinite pigmentosa (RP) é semanticamente impreciso porque a inflamação (implícita no sufixo -ite ) não é uma parte proeminente da fisiopatologia da doença. O distúrbio é na verdade uma distrofia ou degeneração determinada geneticamente e não um distúrbio inflamatório. Como a RP é um conjunto de muitas doenças genéticas diferentes, a etiologia é bastante variável. No entanto, a via final comum parece ser a morte das células fotorreceptoras por apoptose (bastonetes seguidos de cones).

Fatores de risco

Não há fatores de risco conhecidos para RP além da predisposição genética. A RP pode ocorrer como um distúrbio esporádico isolado ou ser herdada como autossômica dominante, autossômica recessiva ou ligada ao cromossomo X. Muitos casos são devidos a uma mutação no gene da rodopsina. A PR também pode estar associada a certos distúrbios sistêmicos que geralmente são autossômicos recessivos. Existem muitos genes associados à RP para os quais um paciente pode ser submetido a testes genéticos. A associação com RPE65 é importante porque existe agora uma terapia genética eficaz disponível para estes pacientes.

Patologia Geral

Estudos histopatológicos sugerem que a PR resulta de um defeito primário nos fotorreceptores de bastonetes e cones. [2] Os achados patológicos de um olho enucleado em um paciente com RP autossômico recessivo mostraram que os segmentos externos de bastonetes e cones estavam encurtados e desorganizados no melhor campo de visão do paciente, enquanto na área de perda visual havia uma perda total de visão externa. segmentos e diminuição do número de fotorreceptores. [3] Dois tipos de células pigmentadas foram encontradas invadindo a retina: células típicas do EPR que estavam migrando para longe da camada epitelial pigmentar da retina e células semelhantes a macrófagos que continham melanina. Acreditava-se que essas alterações fossem uma resposta reativa ao dano aos fotorreceptores, uma vez que o EPR parecia relativamente normal morfologicamente em áreas de envolvimento inicial dos fotorreceptores. Outra revisão descreveu achados histopatológicos em 10 pacientes com FRy autossômico dominante, incluindo segmentos externos mal organizados, encurtados ou ausentes com segmentos internos encurtados. Corpos de inclusão e/ou redemoinhos membranosos citoplasmáticos perinucleares foram encontrados em três casos. [4]

Fisiopatologia

A fisiopatologia da PR tem sido estudada em diversos modelos animais. [5] No rato, a degeneração da retina causada pela falha do epitélio pigmentar da retina em fagocitar os discos do segmento externo dos bastonetes resulta no acúmulo de detritos do segmento externo dos bastonetes. Em camundongos com mutação recessiva homozigótica para degeneração da retina, os fotorreceptores em bastonete param de se desenvolver e sofrem degeneração antes que a maturação celular seja concluída. Um defeito na cGMP-fosfodiesterase, que leva a um nível tóxico de monofosfato de guanosina cíclico, também foi documentado. Isso também é verdade em alguns modelos autossômicos recessivos do cão. Não se sabe se o defeito nestas degenerações da retina animal é o mecanismo fisiopatológico da retinite pigmentosa humana.

História

Pacientes com RP desenvolvem caracteristicamente cegueira noturna e dificuldade no campo visual médio-periférico na adolescência. O momento de início pode variar entre os pedigrees. À medida que a condição progride, eles perdem o campo visual periférico médio, seguido pelo campo visual periférico distante, mas muitas vezes mantêm a visão central até o estágio final da doença. [6] Exame físico e sinais

A tríade clínica clássica da PR é atenuação arteriolar, alterações pigmentares da retina (podem ser hipopigmentação e/ou hiperpigmentação na forma de espícula óssea e aglomerados de pigmento) e palidez do disco ceroso. As alterações pigmentares características ocorrem no fundo médio-periférico, que é predominantemente povoado por bastonetes. Freqüentemente, há um alto grau de simetria nas descobertas do fundo entre os dois olhos. Outros sinais comuns incluem células vítreas, despigmentação e atrofia do EPR, catarata subcapsular posterior, lesões maculares císticas e erros de refração, incluindo miopia e astigmatismo. [9]

Sintomas

Os pacientes geralmente apresentam problemas de visão noturna (incapazes de enxergar no escuro ou demoram para se ajustar ao escuro), restrição progressiva da visão periférica e visão em túnel no estágio mais avançado da doença. É raro que os pacientes percam toda a visão em ambos os olhos. Num grande estudo envolvendo cerca de 1.000 pacientes com RP e Síndrome de Usher com 45 anos ou mais, um quarto dos pacientes tinha uma acuidade visual de 20/200 ou pior em ambos os olhos, e mais da metade tinha uma acuidade visual de 20. /40 ou melhor em pelo menos um olho. Apenas 0,5% dos pacientes eram completamente cegos de ambos os olhos. [10] Em um estudo, cerca de 50% dos pacientes com PR relataram ter dores de cabeça e 35% dos pacientes com PR relataram flashes de luz. [11]

Procedimentos de diagnóstico

   • Eletrorretinograma de Campo Total (ERG): O ERG mede o potencial elétrico gerado por bastonetes e cones após um estímulo luminoso e é essencial no diagnóstico de RP. Os parâmetros mais importantes que estão sendo medidos incluem amplitudes das ondas a e b e tempos implícitos. Nos estágios iniciais da doença, há uma redução nas amplitudes das ondas a e b, mas o tempo implícito pode ser prolongado ou normal. Pacientes em estágios avançados apresentam ERG não detectável.

   • Adaptometria escura (DA): Limiar visual é a intensidade mínima de luz que estimulará os bastonetes ou cones para provocar uma resposta subjetiva. A adaptometria escura mede o limiar absoluto dos bastonetes em determinados intervalos de tempo à medida que a retina se adapta ao escuro. Na RP, há um aumento do limiar absoluto dos bastonetes e a adaptação ao escuro é geralmente prolongada. Este teste pode ser útil na detecção de casos precoces. [12]

   • Campo visual: A perimetria cinética com perímetro de Goldmann mostra caracteristicamente um escotoma em anel na periferia média do campo visual. Eles geralmente começam como um grupo de escotomas isolados em torno de 20 graus da fixação e gradualmente coalescem para formar um anel parcial seguido por um anel completo. A borda externa do anel se expande de forma relativamente rápida para a periferia, enquanto a borda interna se contrai lentamente em direção à fixação. Os pacientes geralmente têm uma boa visão central desde uma pequena ilha central (“visão em túnel”) até os 50 ou 60 anos. [13] Os testes de campo visual são úteis para monitorar a progressão da doença e documentar o status da cegueira legal.

   • O eletrooculograma (EOG) é uma medida do potencial permanente entre a córnea e a retina e é uma medida da função do EPR e dos fotorreceptores. Geralmente é anormal em RP. No entanto, o ERG é considerado um teste mais sensível para a detecção da função dos fotorreceptores e, consequentemente, o EOG não é realizado rotineiramente.

   • Tomografia de coerência óptica (OCT): A OCT é uma ferramenta rápida, barata e amplamente disponível para detectar lesões maculares císticas, membrana epirretiniana e síndrome de tração vitreomacular observada em alguns pacientes com PR com diminuição da visão central. Um estudo também mostrou leve afinamento da camada retiniana interna e grave afinamento da camada retiniana externa usando OCT de domínio espectral. [14]

   • Angiografia fluoresceínica (FA): A FA pode ter um papel na documentação da deterioração precoce do epitélio pigmentar da retina e especialmente em mulheres portadoras de RP ligada ao X. Tem papel em pacientes com lesões maculares císticas e vasculopatia exsudativa.

Diagnóstico diferencial

Outras doenças genéticas que causam degeneração da retina incluem atrofia giratória , coroideremia , distrofia cone-bastonete, distrofia cone e amaurose congênita de Leber . [6] A toxicidade medicamentosa do cloridrato de tioridazina (Mellaril) pode causar aglomeração pigmentar difusa e atrofia do EPR, escotoma em anel nos testes de campo visual e anormalidade acentuada nos testes de ERG em estágios posteriores. Causas infecciosas, incluindo sífilis, rubéola e neurorretinite subaguda unilateral difusa (DUSN), podem causar retinopatia pigmentar semelhante à observada em pacientes com FRy. Pacientes com sífilis terão testes de anticorpos antitreponêmicos positivos, como anticorpo treponêmico fluorescente absorvido (FTA-ABS) ou ensaio de microhemaglutinação para Treponema pallidum (MHA-Tp) e devem melhorar com tratamento adequado. A rubéola é geralmente caracterizada por vasos retinianos normais e função visual normal, conforme documentado pela acuidade visual, campo visual e ERG. A DUSN é causada por um parasita e é classicamente unilateral. Um verme pode ser encontrado com um exame cuidadoso do fundo.

Tratamento geral

Muitos tratamentos foram explorados sem benefício comprovado para as formas isoladas de RP. [6] Estes incluem várias vitaminas e minerais, vasodilatadores, terapia tecidual com extrato placentário, cortisona, simpatectomia cervical, injeções de um hidrolisado de RNA de levedura, ultrassom, fator de transferência, dimetilsulfóxido, ozônio, transplantes musculares e injeções sub-retinianas de retina fetal. células. Nenhum dos tratamentos acima foi conduzido em ensaios clínicos randomizados e controlados. É importante notar que o tratamento anedótico com uma melhoria subjetiva da função visual deve ser interpretado com cautela devido à flutuação na acuidade visual e nos campos visuais nesta doença. ERG é uma melhor medida objetiva da função retiniana remanescente. Qualquer terapia potencial provavelmente exigirá vários anos de acompanhamento para avaliar a eficácia devido à natureza da lenta progressão desta doença. 

Terapia médica

Existem controvérsias sobre o uso de altas doses de vitamina A, ácido docosahexaenóico (DHA) e luteína para retardar a progressão da PR. Berson et al. conduziram três grandes ensaios randomizados, controlados e duplo-cegos. [15] [16] [17] [18] [19] [20] No primeiro estudo, 601 pacientes adultos foram randomizados para um dos quatro grupos de tratamento: palmitato de vitamina A, 15.000 UI/dia mais vitamina E 3 UI/dia ; vitamina A 75 UI/dia mais vitamina E, 3 UI/dia; vitamina A, 15.000 UI/dia mais vitamina E, 400 UI/dia; e vitamina A, 75 UI/dia mais vitamina E, 400 UI/dia. A principal variável de resultado foi o ERG de cintilação do cone de 30 Hz. Em resumo, os pacientes que receberam doses mais altas de palmitato de vitamina A tiveram a taxa anual de declínio mais lenta na amplitude restante do ERG (8,3% de declínio por ano), enquanto aqueles que receberam doses altas de vitamina E tiveram a mais rápida (11,8%). Os resultados foram mais significativos na coorte com amplitudes mais altas para começar (ou seja, > 0,68 μV). No segundo estudo, os pacientes que receberam palmitato de vitamina A 15.000 UI/dia foram randomizados para receber cápsulas de DHA (1.200 mg/dia) ou cápsulas de controle de ácidos graxos. A principal variável de resultado foi a pontuação total do campo visual de Humphrey 30-2. No geral, a suplementação de DHA por cápsulas não retardou o curso da PR durante um intervalo de 4 anos (p=0,88). No entanto, para aqueles que estão tomando vitamina A pela primeira vez, uma análise de subgrupo concluiu que o suplemento de DHA retardou a taxa de perda de campo visual e registrou a perda de amplitude de ERG nos anos 1 e 2, mas não nos anos 3 e 4 após o início do tratamento . No terceiro estudo, eles avaliaram os efeitos suplementares da luteína 12 mg/dia combinada com altas doses de vitamina A e alta ingestão dietética de DHA na taxa de perda do campo visual RP. Os investigadores não relataram nenhuma diferença entre os grupos na taxa de declínio na pontuação total de pontos para o programa HFA 30-2 (medida de resultado primário, p = 0,66), nem perda de HFA 30-2 mais 60-4 pontuação total de pontos, logERG amplitude e acuidade visual logMAR (desfechos secundários). No entanto, eles relataram um efeito significativo do tratamento na taxa de declínio da pontuação total de pontos HFA 60-4 (desfecho secundário, p = 0,05). Com base nestes estudos, os autores concluíram que os pacientes com PR se beneficiariam com a ingestão de 12 mg de luteína por dia, além de 15.000 UI/d de palmitato de vitamina A e refeições semanais de peixes oleosos, dos quais o DHA é um componente importante. No entanto, houve alguns debates sobre essas recomendações. [21] Por exemplo, os membros do Comitê de Monitoramento de Dados e Segurança do primeiro estudo relataram que grande parte da diferença significativa originalmente relatada foi uma consequência do agrupamento dos dados e poderia ser atribuída a diferenças precoces e consistentemente grandes entre o grupo da vitamina E e todos os outros grupos. [22] [23] No segundo e terceiro estudos, as conclusões foram tiradas com base em resultados secundários e análises de subgrupos, e não no resultado primário. [21] Portanto, o uso de altas doses de vitamina A e outros suplementos deve ser avaliado em relação aos seus potenciais efeitos colaterais (ver complicações). O mecanismo preciso pelo qual a suplementação de vitamina A proporciona seus benefícios não é conhecido. Especulou-se que a vitamina A resgata os cones restantes, explicando assim como um suplemento pode ajudar um grupo de pacientes com diferentes defeitos genéticos específicos de bastonetes. A vitamina E pode levar a um efeito adverso no curso da PR ao inibir a absorção ou transporte de vitamina A. Acredita-se que o DHA facilite a liberação de vitamina A de sua proteína transportadora (proteína de ligação a retinóides interfotorreceptores) no espaço sub-retiniano. Outras considerações de tratamento Pacientes que desenvolvem lesões maculares císticas (cerca de 30%) podem se beneficiar com acetazolamida oral, [24] gotas tópicas de dorzolamida ou brinzolamida [25] [26] e/ou esteroides intravítreos em alguns casos. A injeção intravítrea de anti-VEGF também demonstrou ser eficaz em uma pequena série de casos. [27] A eficácia em longo prazo da dorzolamida tópica na melhora das lesões císticas maculares em pacientes com RP e síndrome de Usher foi demonstrada em uma série retrospectiva com acompanhamento médio de 39 meses. [28] Embora a privação de luz não tenha demonstrado ser benéfica na alteração do curso da degeneração da retina, [29] geralmente é aconselhável que os pacientes usem óculos de sol com bloqueio ultravioleta e de comprimento de onda curto (azul) para atividades ao ar livre. Consultas audiológicas devem ser consideradas para pacientes com diagnóstico possível ou conhecido de síndrome de Usher. Os serviços de visão subnormal são concebidos para beneficiar aqueles cuja capacidade funcional está comprometida pela deficiência visual. Um exame de visão subnormal pode ser útil para ajudar a otimizar o uso da função visual restante. O aconselhamento genético pode fornecer aos pacientes e familiares informações sobre a herança e as implicações das suas doenças genéticas e pode ajudá-los a tomar decisões médicas e pessoais informadas.

Acompanhamento médico

Exames oculares anuais geralmente são suficientes para medir a acuidade visual e o campo visual de Goldmann. Se o tratamento médico for iniciado, visitas mais frequentes e exames laboratoriais de sangue podem ser indicados. Por exemplo, foi relatado que pacientes com níveis de ácido docosahexaenóico (DHA) nos glóbulos vermelhos (hemácias) de pelo menos 4% do total de ácidos graxos de hemácias apresentam, em média, uma taxa mais lenta de declínio da sensibilidade do campo visual do que aqueles com níveis mais baixos. . [19] Os níveis de vitamina A e os testes de função hepática também devem ser realizados anualmente se o tratamento tiver sido iniciado (ver Complicações).

Cirurgia

Existe um dispositivo humanitário aprovado pela FDA, denominado implante ARGUS II, que pode ajudar pacientes com PR em estágio terminal. É aprovado para uso em pacientes com pouca ou nenhuma percepção de luz. É composto por 3 partes: um gravador de vídeo, um transmissor e o próprio implante. O implante é um chip de eletrodo epirretiniano revestido de silicone que estimula eletricamente a retina. Ele está conectado a uma tira de silicone que transporta os eletrodos do receptor. Esta tira circunda o globo ocular e é costurada cirurgicamente na esclera. O receptor sem fio recebe sinais elétricos de um gravador de vídeo montado em óculos no rosto do paciente. A unidade de vídeo converte as imagens de vídeo em impulsos elétricos que são transmitidos ao receptor. A estimulação da retina faz com que o paciente veja linhas ou pontos de luz que indicam bordas ou objetos no campo de visão do paciente. O paciente não enxerga em cores e a resolução não permite “ver rostos ou pequenos detalhes”. Pesquisas anteriores sobre o ARGUS II mostraram que os pacientes são mais capazes de encontrar portas, caminhar por um caminho e identificar a localização e o movimento de objetos com o dispositivo ligado “ligado” do que sem o dispositivo. [46] [47] [48] A Second Sight (agora Vivani Medical) parou de fabricar o implante ARGUS II. Em vez disso, os esforços estão concentrados no implante Orion, que utiliza eletrodos colocados no córtex visual do cérebro. Estudos em humanos estão sendo conduzidos com o implante Orion. Os resultados de dois anos de um estudo inicial de viabilidade do implante em 6 indivíduos mostraram que 5 dos 5 indivíduos testados foram capazes de identificar melhor um quadrado branco em uma tela escura de computador com o sistema ligado do que desligado; e 4 de 5 indivíduos foram capazes de identificar melhor a direção do movimento de uma barra movendo-se na tela do computador com o sistema ligado.

Em pacientes com outra forma de RP, a variante de Leber, a terapia genética para RPE65 está disponível e é aprovada pela FDA. Este tratamento requer vitrectomia com injeção do vetor viral AAV contendo o gene de substituição no espaço sub-retiniano, onde pode induzir as células RPE a produzir RPE65. Foi demonstrado que a substituição do gene em pacientes mais jovens (versus adultos) melhora a visão funcional com base em testes de mobilidade multiluminância, que avaliaram a capacidade dos indivíduos de navegar em um labirinto padronizado sob diferentes níveis de iluminação. Este tratamento voretigene neparvovec-rzyl (Luxturna) é produzido pela Spark Therapeutics.

Se o paciente desenvolver catarata , geralmente é aconselhável adiar a remoção cirúrgica até que o paciente não consiga mais ler com o olho melhor. Em um estudo com 30 pacientes com FRy, 83% melhoraram 2 linhas no gráfico de acuidade visual de Snellen com cirurgia de catarata. [49]

Complicações

Em geral, a toxicidade do tratamento com vitamina A é rara. Como medida de segurança, os pacientes devem ser submetidos a uma avaliação pré-tratamento dos níveis séricos de vitamina A em jejum e da função hepática, com monitoramento anual a partir de então. Devido ao potencial de defeitos congênitos, as mulheres grávidas ou que planejam engravidar são aconselhadas a não tomar altas doses de vitamina A (15.000 UI/dia). Em adultos mais velhos, a suplementação de vitamina A a longo prazo tem sido associada a uma diminuição na densidade óssea e a um risco aumentado de até 1% de fraturas de quadril. [50] [51] Portanto, mulheres na pós-menopausa e homens com mais de 49 anos que tomam vitamina A devem consultar seu médico de cuidados primários sobre sua saúde óssea. Pacientes com insuficiência renal ou transplante renal não devem tomar vitamina A devido à reabsorção renal excessiva. Finalmente, a vitamina A não deve ser administrada a pacientes em uso crônico de doxiciclina porque a combinação pode levar ao aumento da pressão intracraniana. O estudo de 5 anos do implante ARGUS II apoia a segurança e o benefício a longo prazo do implante para pessoas cegas por PR. [52] Uma colaboração também publicou recentemente suas recomendações para otimizar os resultados dos pacientes. [53] As complicações mais comuns são erosão conjuntival e hipotonia. É raro que o implante exija remoção.

Prognóstico

Alguns estudos sugerem que a taxa de progressão, a idade de início e a eventual perda visual estão relacionadas ao modo de herança. O RP autossômico dominante tem o melhor prognóstico, com a maioria dos pacientes com menos de 30 anos apresentando acuidade visual de 20/30 ou melhor. Ligada ao X é a forma mais grave, com comprometimento apreciável da acuidade visual central para 20/200 ou menos na quinta década de vida. Os casos autossômicos recessivos e esporádicos foram de gravidade intermediária. [54] [55] Em termos de perda de campo visual, um estudo com 104 pacientes com RP autossômico dominante mostra que 93% dos pacientes com menos de 20 anos, 89% daqueles entre 20 e 40 anos e 60% com mais de 40 anos tiveram uma perda de campo visual. raio do campo visual central de 10 graus ou superior com o objeto de teste IV4e. [56]

Abordagem e tratamento da retinose pigmentar no âmbito do SUS

O acompanhamento da evolução e eventual tratamento está previsto pelos seguintes exames e procedimento:

Procedimento: 02.11.06.007-0 - ELETRORETINOGRAFIA

(Diagnóstico e acompanhamento funcional. Na verdade, Retinose Pigmentar é a indicação mais clássica para este exame)

Valores

Serviço Ambulatorial: R$ 24,24 Serviço Hospitalar: R$ 0,00

Total Ambulatorial: R$ 24,24 Serviço Profissional: R$ 0,00

Total Hospitalar: R$ 0,00

Procedimento: 02.11.06.017-8 - RETINOGRAFIA COLORIDA BINOCULAR

(Estadiamento da doença)

Valores

Serviço Ambulatorial: R$ 24,68 Serviço Hospitalar: R$ 0,00

Total Ambulatorial: R$ 24,68 Serviço Profissional: R$ 0,00

Total Hospitalar: R$ 0,00

Procedimento: 02.11.06.018-6 - RETINOGRAFIA FLUORESCENTE BINOCULAR

(Fundamental nos casos de suspeita de edema macular (EM), pois a presença do mesmo pode causar hiperfluorescência por vazamento em fases iniciais e por defeito em janela em fases mais avançadas)

Valores

Serviço Ambulatorial: R$ 64,00 Serviço Hospitalar: R$ 0,00

Total Ambulatorial: R$ 64,00 Serviço Profissional: R$ 0,00

Total Hospitalar: R$ 0,00

Procedimento: 02.11.06.028-3 - TOMOGRAFIA DE COERÊNCIA ÓPTICA

(Importante na detecção e acompanhamento de líquido intraretiniano e esperssura macular subfoveal (CST ou EMS) na vigência de tartamento com inibidores da anidrase carbônica, atrofia de retina externa em casos avançados e para seguimento de tratamento nos casos complicações que podem surgir na interface vitreoretiniana como membranas epiretinianas, tração vitreomacular e buracos maculares lamelares e/ou pseudoburacos maculares)

Valores

Serviço Ambulatorial: R$ 48,00 Serviço Hospitalar: R$ 0,00

Total Ambulatorial: R$ 48,00 Serviço Profissional: R$ 0,00

Total Hospitalar: R$ 0,00

Procedimento: 04.05.03.005-3 - INJECAO INTRA-VITREO

(Tratamento de EM com tramcinolona ou injeção de dexametasona em polímero de liberação lenta (OZURDEX TM))

Valores

Serviço Ambulatorial: R$ 82,28 Serviço Hospitalar: R$ 0,00

Total Ambulatorial: R$ 82,28 Serviço Profissional: R$ 0,00

Total Hospitalar: R$ 0,00

Outras complicações e modalidades terapêuticas, como catarata e cirurgias vitreoretinianas dentre outros, são encontradas nos itens respectivos deste repositório.

Referências

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